2,5-二乙酰氧甲基-3,6-二甲基吡嗪合成工艺改进
[摘要] 目的 优化2，5-二乙酰氧甲基-3，6-二甲基吡嗪的合成工艺。 方法 以川芎嗪为原料，在冰乙酸条件下经过30%H2O2氧化后，采用液态加料法与醋酐酯化反应得到目标产物；以高效液相色谱法，进行目标产物与对照品吸收峰峰面积的对比来计算产率，并考察反应温度和时间对酯化反应产率的影响。 结果 改进了合成工艺，简化了操作，总产率提高到69.12%。 结论 改进后的工艺切实可行，可操作性好，更适合工业化生产。
[关键词] 2，5-二乙酰氧甲基-3，6-二甲基吡嗪；液态加料法；合成；工艺改进
[中图分类号] TQ460.31[文献标识码] A[文章编号] 1673-7210(2012)03(a)-0109-02
2，5-二乙酰氧甲基-3，6-二甲基吡嗪是合成2，5-二羟甲基-3，6-二甲基吡嗪的重要中间体[1-5]，其化学合成路线：采用川芎嗪为原料，在冰乙酸条件下经过H2O2氧化，浓缩，碱性条件下得N，N-二氧-2，3，5，6-四甲基吡嗪固体粗品，经乙酸乙酯重结晶后，再将N，N-二氧-2，3，5，6-四甲基吡嗪固体分批加入乙酸酐溶液体系中酯化得到目标化合物[6]。由于该法酯化反应时放热剧烈，容易发生爆沸现象，所采用的固态加料法使上述现象在工业生产中更加难以控制，且N，N-二氧-2，3，5，6-四甲基吡嗪粗品重结晶不仅消耗更多的能源且操作麻烦，因此本实验参考上述路线改用液态加料法[7]，即将N，N-二氧-2，3，5，6-四甲基吡嗪的反应浓缩液溶于适量的冰乙酸中，再将乙酸酐溶液缓慢地加入N，N-二氧-2，3，5，6-四甲基吡嗪体系中反应，并且研究了液态加料法时酯化反应的最佳反应温度及时间，提高了目标产物产率。
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1 仪器与试药
Alliance 2695高效液相色谱仪(包括PDA 996紫外检测器及Empower色谱工作站，美国Waters公司)。
无水川芎嗪(山东滕州悟通香料有限责任公司，批号：990609002)；H2O2、冰醋酸(南京化学试剂有限公司)；乙酸酐(上海凌峰化学试剂有限公司；批号：20100112)。
2 方法与结果
2.1 N，N-二氧四甲基吡嗪的合成
将无水川芎嗪(40.13 g，0.30 mol)、冰醋酸(75 mL)和质量浓度为30%H2O2(120 mL，1.19 mol)的混合物于98℃加热反应12 h，冷却至室温，0.065 MPa减压浓缩，得浓缩液65 mL，其中N，N-二氧-2，3，5，6-四甲吡嗪的量为47.26 g，产率为93.75%。
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2.2 2，5-二乙酰氧甲基-3，6-二甲基吡嗪的合成
将N，N-二氧-2，3，5，6-四甲基吡嗪浓缩液(38.17 g，0.23 mol)加入230 mL冰醋酸中，置于圆底烧瓶中加热，缓慢加入230 mL醋酐，90℃反应14 h，减压蒸除过量的醋酐得残留物87.58 g，产率为69.12%。
2.3 反应时间、温度对酯化反应的影响
取N，N-二氧-2，3，5，6-四甲基吡嗪16.8 g(0.10 mol)加入100 mL冰醋酸中，并置于圆底烧瓶中加热，缓慢加入乙酸酐100 mL，在不同反应温度下进行反应，其目标物不同时间下的产率(%)见表1及图1。
从表1、图1可以看出，一定反应时间内，随着反应温度的升高，反应速度加快；在各反应温度下，反应随时间延长，反应产率趋于平衡，故应用液态加料法酯化反应温度90℃，时间14 h时较佳。
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3 讨论
本实验采用冰乙酸溶解N，N-二氧-2，3，5，6-四甲基吡嗪后，滴加乙酸酐溶液的液体加料方法，使反应在均相体系中进行，并考察反应温度、时间对化合物产率的影响确定了2，5-二乙酰氧甲基-3，6-二甲基吡嗪的合成工艺路线，克服了固体加料集中、易发生爆沸、工业化不易控制的弊端，缩减了N，N-二氧-2，3，5，6-四甲基吡嗪重结晶处理步骤，提高了收率，且原料易得，适合工业化生产。
[参考文献]
[1]刘峥.Liguzinediol先导物和发现及正性肌力活性研究[D].南京：南京中医药大学，2009.
[2]刘峥，周淑媛，李伟，等.Liguzinediol对正常大鼠离体心脏的正性肌力作用[J].中国新药与临床杂志，2009，28(4)：293-296.
, 百拇医药
[3]单晨啸，李伟，文红梅，等.UPLC 法测定大鼠血浆中Liguzinediol浓度以及动力学研究[J].中国药理学通报，2011，27(5)：709-712.
[4]闻侃，刘峥，卞慧敏，等.Liguzinediol的急性毒性[J].中国新药与临床杂志，2011，30(3)：234-235.
[5]刘峥，卞慧敏，陈龙，等.Liguzinediol对正常大鼠心脏血流动力学的影响[J].2009，44(15)：1155-1158.
[6]刘峥，李伟，徐智勇，等.2，5-二乙酰氧甲基-3，6-二甲基吡嗪的合成及工艺优化[J].中国医药导报，2009，4(6)：70-71.
[7]顾豪辉.2-甲基吡嗪-5-羧酸的合成及工艺优化[D].天津：天津大学，2007.
(收稿日期：2011-11-11本文编辑：卫 轲), http://www.100md.com(房敏 李伟)
[关键词] 2，5-二乙酰氧甲基-3，6-二甲基吡嗪；液态加料法；合成；工艺改进
[中图分类号] TQ460.31[文献标识码] A[文章编号] 1673-7210(2012)03(a)-0109-02
2，5-二乙酰氧甲基-3，6-二甲基吡嗪是合成2，5-二羟甲基-3，6-二甲基吡嗪的重要中间体[1-5]，其化学合成路线：采用川芎嗪为原料，在冰乙酸条件下经过H2O2氧化，浓缩，碱性条件下得N，N-二氧-2，3，5，6-四甲基吡嗪固体粗品，经乙酸乙酯重结晶后，再将N，N-二氧-2，3，5，6-四甲基吡嗪固体分批加入乙酸酐溶液体系中酯化得到目标化合物[6]。由于该法酯化反应时放热剧烈，容易发生爆沸现象，所采用的固态加料法使上述现象在工业生产中更加难以控制，且N，N-二氧-2，3，5，6-四甲基吡嗪粗品重结晶不仅消耗更多的能源且操作麻烦，因此本实验参考上述路线改用液态加料法[7]，即将N，N-二氧-2，3，5，6-四甲基吡嗪的反应浓缩液溶于适量的冰乙酸中，再将乙酸酐溶液缓慢地加入N，N-二氧-2，3，5，6-四甲基吡嗪体系中反应，并且研究了液态加料法时酯化反应的最佳反应温度及时间，提高了目标产物产率。
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1 仪器与试药
Alliance 2695高效液相色谱仪(包括PDA 996紫外检测器及Empower色谱工作站，美国Waters公司)。
无水川芎嗪(山东滕州悟通香料有限责任公司，批号：990609002)；H2O2、冰醋酸(南京化学试剂有限公司)；乙酸酐(上海凌峰化学试剂有限公司；批号：20100112)。
2 方法与结果
2.1 N，N-二氧四甲基吡嗪的合成
将无水川芎嗪(40.13 g，0.30 mol)、冰醋酸(75 mL)和质量浓度为30%H2O2(120 mL，1.19 mol)的混合物于98℃加热反应12 h，冷却至室温，0.065 MPa减压浓缩，得浓缩液65 mL，其中N，N-二氧-2，3，5，6-四甲吡嗪的量为47.26 g，产率为93.75%。
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2.2 2，5-二乙酰氧甲基-3，6-二甲基吡嗪的合成
将N，N-二氧-2，3，5，6-四甲基吡嗪浓缩液(38.17 g，0.23 mol)加入230 mL冰醋酸中，置于圆底烧瓶中加热，缓慢加入230 mL醋酐，90℃反应14 h，减压蒸除过量的醋酐得残留物87.58 g，产率为69.12%。
2.3 反应时间、温度对酯化反应的影响
取N，N-二氧-2，3，5，6-四甲基吡嗪16.8 g(0.10 mol)加入100 mL冰醋酸中，并置于圆底烧瓶中加热，缓慢加入乙酸酐100 mL，在不同反应温度下进行反应，其目标物不同时间下的产率(%)见表1及图1。
从表1、图1可以看出，一定反应时间内，随着反应温度的升高，反应速度加快；在各反应温度下，反应随时间延长，反应产率趋于平衡，故应用液态加料法酯化反应温度90℃，时间14 h时较佳。
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3 讨论
本实验采用冰乙酸溶解N，N-二氧-2，3，5，6-四甲基吡嗪后，滴加乙酸酐溶液的液体加料方法，使反应在均相体系中进行，并考察反应温度、时间对化合物产率的影响确定了2，5-二乙酰氧甲基-3，6-二甲基吡嗪的合成工艺路线，克服了固体加料集中、易发生爆沸、工业化不易控制的弊端，缩减了N，N-二氧-2，3，5，6-四甲基吡嗪重结晶处理步骤，提高了收率，且原料易得，适合工业化生产。
[参考文献]
[1]刘峥.Liguzinediol先导物和发现及正性肌力活性研究[D].南京：南京中医药大学，2009.
[2]刘峥，周淑媛，李伟，等.Liguzinediol对正常大鼠离体心脏的正性肌力作用[J].中国新药与临床杂志，2009，28(4)：293-296.
, 百拇医药
[3]单晨啸，李伟，文红梅，等.UPLC 法测定大鼠血浆中Liguzinediol浓度以及动力学研究[J].中国药理学通报，2011，27(5)：709-712.
[4]闻侃，刘峥，卞慧敏，等.Liguzinediol的急性毒性[J].中国新药与临床杂志，2011，30(3)：234-235.
[5]刘峥，卞慧敏，陈龙，等.Liguzinediol对正常大鼠心脏血流动力学的影响[J].2009，44(15)：1155-1158.
[6]刘峥，李伟，徐智勇，等.2，5-二乙酰氧甲基-3，6-二甲基吡嗪的合成及工艺优化[J].中国医药导报，2009，4(6)：70-71.
[7]顾豪辉.2-甲基吡嗪-5-羧酸的合成及工艺优化[D].天津：天津大学，2007.
(收稿日期：2011-11-11本文编辑：卫 轲), http://www.100md.com(房敏 李伟)