创伤性脑损伤大鼠乙酰胆碱、脑源性神经生长因子表达变化的研究(3)
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3 讨论
ACh是中枢胆碱能系统中重要的神经递质之一，广泛分布于乙酰胆碱能神经末梢，尤其是脑干、丘脑-基底节区和隔-海马-杏仁核等结构，与运动、学习和记忆等有密切关系。脑损伤后脑组织中的ACh在短时间内迅速升高。人体脑脊液中也可检测到ACh的浓度升高。用微量注射法将拟胆碱药物卡巴胆碱导入动物脑桥，激活脑桥的胆碱能系统，可以导致类似脑震荡后的可逆性意识障碍[1]。TBI急性期ACh过度释放并与毒蕈样胆碱能受体结合同脑损伤后意识障碍和神经功能障碍有关；在神经兴奋性细胞毒性病理过程中起重要作用，引起神经元癫痫样放电和突触后神经元坏死[2]。虽然增加脑组织乙酰胆碱水平会立即发生TBI症状，但在受伤后一段时间，这个水平会下降到正常脑组织水平以下，这一下降可能与认知功能障碍有关。颅脑损伤，尤其是海马损伤，导致短期记忆丧失和认知功能障碍威胁到中度或轻度颅脑损伤患者恢复正常的生活[3-4]。
BDNF是神经营养因子家族的一个成员，主要分布在海马和皮质，也存在于纹状体、基底前脑、丘脑、脑干和小脑[5]，在神经元损伤后再生修复和防止神经细胞退行性变等多方面发挥重要作用。BDNF可使培养的海马神经元内的钙结合蛋白Calbindin mRNA及Calbindin的含量增加，使细胞内超量的Ca2+排出，维持细胞内钙稳定，从而保护神经元抵御损伤[6]。脑损伤后BDNF可通过调节caspase 3的活性来对抗神经元凋亡起到治疗作用，如果损伤导致caspase 3丧失活性，则BDNF的治疗无作用[7]。BDNF对缺氧神经元有确切的保护作用[8]，削弱因缺氧所启动的脑损伤[9]。研究表明BDNF可通过作用于内源性神经祖细胞来增强神经的再生功能[10]。
TBI除包含原发的脑组织损伤外，还有脑水肿、神经元变性坏死、神经元凋亡等继发性脑损伤，后者的发生机制十分复杂。本实验显示TBI后ACh表达在不同部位变化趋势一致。大鼠脑创伤后ACh脑组织含量短时间内迅速升高，可能是机械暴力兴奋脑内乙酰胆碱能神经元，使ACh大量释放，致脑组织中的ACh在短时间内迅速升高。但一过性增高之后，ACh水平急剧降低，48 h时仍低于正常，则可能是乙酰胆碱神经元遭受损伤时造成乙酰胆碱快速释放，至迅速耗竭，造成突触间隙的乙酰胆碱浓度水平下降，与TBI患者认知功能障碍出现的时间相符。本实验显示TBI后BDNF的表达在不同部位变化趋势一致。正常大鼠脑内即有BDNF的广泛分布，提示了BDNF对脑神经元的营养作用。脑损伤后1 h BDNF 表达急剧上升，至3 h时达高峰，可见脑损伤后刺激BDNF表达，对神经元的早期损伤的修复有明显作用。
BDNF对中枢胆碱能神经元有刺激生长作用。研究发现，给予外源性的BDNF有增加大鼠基底前脑胆碱神经元的功能，可增加大鼠海马突触体释放ACh[11]。Knipper等[12]在研究中认为BDNF mRNA受大鼠海马毒蕈碱受体的激活上调。相反，BDNF增强大鼠海马突触包含隔胆碱能神经元神经末梢释放ACh，提示BDNF可以改善TBI认知功能障碍。本实验发现ACh与BDNF在TBI中的脑组织含量变化呈正相关，且均与损伤程度有关，通过ACh与BDNF脑组织含量可以间接反映TBI病变及损伤程度，有可能为临床脑损伤的治疗、损伤程度及预后的判断提供新的方法。
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[7] Kim DH，Zhao X. BDNF protects neurons following injury by modulation of caspase activity [J] ......
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