脓毒症治疗：“拿来主义”行不通(1)
今年年初，国内多家媒体发布了一条行业资讯：“我国军队医学专家找到对脓毒症早期干预新方法”。在这条不到1000字的新闻消息中，简要报道了解放军总医院第一附属医院林洪远教授和姚咏明教授在严重脓毒症治疗中，在国内外率先采用新的免疫调理治疗方法，即联合应用广谱炎症抑制剂乌司他丁和免疫增强剂α1胸腺肽进行干预获得进展。经全国21家医院临床多中心、随机、对照试验证明，该治疗策略能够明显降低严重脓毒症患者28天及90天病死率。这项成果作为“烧创伤后免疫功能紊乱与严重脓毒症的基础和临床研究”临床重要创新点之一，先后获得了2009年中华医学科技一等奖和2010年国家科技进步二等奖。
日前，在青岛召开了“非特异性抗炎治疗百名专家研讨会”，来自中国、日本和韩国的重症医学、外科学、麻醉学、急诊医学等临床学科的百余名专家与会，对急性胰腺炎、器官移植、体外循环、脓毒症等涉及全身炎症反应的疾病或病理状态进行了深入的讨论，并就乌司他丁对其治疗的经验和价值进行了交流。会后，本刊记者对林洪远教授做了专访。
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在采访林洪远教授之前，记者曾从另一位医学专家那里了解到，林洪远教授“是全国顶尖级的危重病医学专家之一，特别是在外科疾病导致的脓毒症和多脏器功能障碍方面，有着很深的造诣”。记者见到林洪远教授时，已经距青岛会议结束数日。他说，青岛会议后，他又连续参加了成都和长沙的两个学术会议。在记者提及业内专家对他的赞誉时，林洪远教授连连摆手并坦言：在许多方面自己奉行的是“拿来主义”，但脓毒症免疫调理治疗“拿来主义”行不通，才迫使自己不得不付出更多的努力和思考。况且自己的老师盛志勇院士数十年都在致力于脓毒症的治疗和研究，做学生的当然不可懈怠，所以相当程度上是被巨人“推着走”，仅此而已。他还诚恳地表示，在脓毒症治疗问题上，无论国内外学者，目前差距都不大，都在摸索中，基本处在同一起跑线上，只是关注度和认识深度有所不同。
采访话题就从脓毒症问题开始了。
脓毒症的临床治疗十分困难
记者：我们知道，脓毒症治疗和研究是当前重症医学最关注的热点问题。为此，2002年国际业界发表了《巴塞罗那宣言》，并同时启动了“拯救脓毒症战役”。10年来，学术界对脓毒症的基础和临床研究如火如荼，为什么会如此重视脓毒症问题呢？
, 百拇医药
林教授：因为脓毒症是当前导致重症患者死亡的最重要原因，且几十年来脓毒症的病死率始终没有实质性改善。上世纪末美国一篇流调报告显示，脓毒症发病率约占人口总数的3‰，平均病死率约40%，而且发病率还在以年10%以上的速度递增，所以脓毒症病例数和死亡人数都在增加，在严重威胁到人类健康的同时，也给社会资源带来极大负担，这是现代社会不可接受、医学界感到汗颜的。
记者：近年业界对脓毒症治疗研究做了哪些工作，进展如何？
林教授：自2002年以后，业界确实把大量精力和资源投入到拯救脓毒症战役中，覆盖了脓毒症基础和临床的各个方面。千例以上大样本的临床多中心RCT研究已经成为常态，脓毒症议题也已成为各类重症医学会议的主题。基于本世纪初几项高质量的研究所展示的积极结果，SSC曾经预言并表示争取在5年内降低脓毒症病死率25%。但迄今10年过去了，虽然有学者认为将指南各项治疗措施捆绑执行(即所谓“bundle”治疗)能够降低病死率，但“仁者见仁、智者见智”。要知道，支撑当年SSC信心和两版指南基础的这几项重要研究在后来不断被诟病，纷纷落马，如今已所剩无几。在这种情况下，脓毒症总体疗效是否真的有改善确实难说，至少当年SSC的目标是落空的，足见脓毒症治疗的艰巨性远比人们当初预想的要大。
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记者：为什么脓毒症的治疗会如此困难？
林教授：原因很多，最主要的是对脓毒症的发病机制还缺乏全面了解，甚至一些可能错误的认识还在束缚人们的头脑。其次，即便认识到的问题，临床上也未必能获得有效干预的着力点，像血流分布紊乱、细胞病性缺氧等。还有，并发脓毒症的疾病是个大杂烩，原发病的预后本身就不同，这也给最终疗效评价带来很大麻烦。这里我仅就脓毒症发病机制谈些个人认识。
脓毒症发病机制最初被认为是感染细菌的毒素所致，后来又被认为是被机体应对感染所释放的促炎细胞素所驱动，即过度的全身炎症反应。再到后来，已故的美国学者Bone提出了“代偿性抗炎症反应综合征(CARS)”并明确指出，除了全身炎症反应以外，脓毒症还存在免疫抑制或免疫麻痹问题，还将其归咎于机体抗炎机制优势。这一假说影响已近20年之久，至今仍是人们认识脓毒症发生机制的主流。对机制的认识决定了人们的治疗策略，从细菌毒素到CARS假说，临床曾经尝试使用过专门针对内毒素的单克隆抗体；使用过以拮抗促炎细胞素为导向的特异的抗炎治疗；也使用过包括γ干扰素、单核细胞或粒细胞克隆刺激因子(CSF)等促炎细胞素在内免疫刺激剂，但所有这些治疗研究或是失败，或是仅在特殊病例显示有限的作用，基本上被认为是不成功的。这里，有必要对CARS假说多说两句。该假说虽然恰当地指出了脓毒症存在免疫抑制问题，但我认为，它将抗炎/促炎机制当作“跷跷板”般的论述，认为脓毒症中促炎与抗炎机制是相互制衡、彼消我长的关系，且脓毒症就是两者失衡的结果是将脓毒症的发病机制过于简单化和理想化了。如果这么简单，脓毒症就好治疗了，因为无论增强或削弱促炎或抗炎细胞素，当今都不难做到。实际上，在CARS假说问世近20年间，它从来没有被基础或临床研究确切证实过，也鲜见依此理念治疗获得成功的报告，说明存在重大缺陷。
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记者：您对此是如何认识的呢？
我最早质疑CARS假说的合理性是来自我们自身的一项治疗研究。在该研究中，我们对一组严重创伤和大手术后合并脓毒症并发生严重免疫抑制的患者(HLA-DR/CD14+<30%)使用胸腺五肽治疗，目的是用免疫增强剂恢复HLA-DR/CD14+并观察其与预后的关系。结果显示，HLA-DR/CD14+与预后关系确实非常密切，存活患者伴有HLA-DR/CD14+明显和大幅度上升，提示他们的免疫功能得到恢复。但对细胞素变化的分析结果却出乎我们的预料，存活患者的促炎细胞素不但没有出现如CARS假说所提示的应该升高，反而明显下降；相反，HLA-DR/CD14+没有明显恢复且死亡的患者，促炎细胞素却呈持续升高的趋势；而抗炎细胞素在两组患者均无显著变化。显然，这种免疫功能和细胞素的变化是无法用CARS假说解释的，这促使我们对脓毒症发病机制产生新的思考。这时，我们注意到已经有一些研究证明：在严重病损打击(如创伤)的早期，伴随全身炎症反应的出现，获得性免疫功能低下实际就形成了，如迟发性皮肤过敏反应减弱、淋巴细胞和单核细胞释放促炎细胞素(如TNFa)水平低于健康对照组，尤其会出现大量的以CD4+和B淋巴细胞为主体的淋巴细胞凋亡，以及抗原提呈细胞(如树突状细胞)抗原提呈功能下降等。这些都发生在病损打击后数小时内和高亢的全身炎症反应期间。另外，还有研究证明，许多促炎细胞素和糖皮质激素都是淋巴细胞凋亡和树突状细胞功能下降的强大诱导物。可见，从病损打击开始，全身炎症反应与免疫抑制就是并存的，尽管后者比较隐蔽。, http://www.100md.com(刘志学)
日前，在青岛召开了“非特异性抗炎治疗百名专家研讨会”，来自中国、日本和韩国的重症医学、外科学、麻醉学、急诊医学等临床学科的百余名专家与会，对急性胰腺炎、器官移植、体外循环、脓毒症等涉及全身炎症反应的疾病或病理状态进行了深入的讨论，并就乌司他丁对其治疗的经验和价值进行了交流。会后，本刊记者对林洪远教授做了专访。
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在采访林洪远教授之前，记者曾从另一位医学专家那里了解到，林洪远教授“是全国顶尖级的危重病医学专家之一，特别是在外科疾病导致的脓毒症和多脏器功能障碍方面，有着很深的造诣”。记者见到林洪远教授时，已经距青岛会议结束数日。他说，青岛会议后，他又连续参加了成都和长沙的两个学术会议。在记者提及业内专家对他的赞誉时，林洪远教授连连摆手并坦言：在许多方面自己奉行的是“拿来主义”，但脓毒症免疫调理治疗“拿来主义”行不通，才迫使自己不得不付出更多的努力和思考。况且自己的老师盛志勇院士数十年都在致力于脓毒症的治疗和研究，做学生的当然不可懈怠，所以相当程度上是被巨人“推着走”，仅此而已。他还诚恳地表示，在脓毒症治疗问题上，无论国内外学者，目前差距都不大，都在摸索中，基本处在同一起跑线上，只是关注度和认识深度有所不同。
采访话题就从脓毒症问题开始了。
脓毒症的临床治疗十分困难
记者：我们知道，脓毒症治疗和研究是当前重症医学最关注的热点问题。为此，2002年国际业界发表了《巴塞罗那宣言》，并同时启动了“拯救脓毒症战役”。10年来，学术界对脓毒症的基础和临床研究如火如荼，为什么会如此重视脓毒症问题呢？
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林教授：因为脓毒症是当前导致重症患者死亡的最重要原因，且几十年来脓毒症的病死率始终没有实质性改善。上世纪末美国一篇流调报告显示，脓毒症发病率约占人口总数的3‰，平均病死率约40%，而且发病率还在以年10%以上的速度递增，所以脓毒症病例数和死亡人数都在增加，在严重威胁到人类健康的同时，也给社会资源带来极大负担，这是现代社会不可接受、医学界感到汗颜的。
记者：近年业界对脓毒症治疗研究做了哪些工作，进展如何？
林教授：自2002年以后，业界确实把大量精力和资源投入到拯救脓毒症战役中，覆盖了脓毒症基础和临床的各个方面。千例以上大样本的临床多中心RCT研究已经成为常态，脓毒症议题也已成为各类重症医学会议的主题。基于本世纪初几项高质量的研究所展示的积极结果，SSC曾经预言并表示争取在5年内降低脓毒症病死率25%。但迄今10年过去了，虽然有学者认为将指南各项治疗措施捆绑执行(即所谓“bundle”治疗)能够降低病死率，但“仁者见仁、智者见智”。要知道，支撑当年SSC信心和两版指南基础的这几项重要研究在后来不断被诟病，纷纷落马，如今已所剩无几。在这种情况下，脓毒症总体疗效是否真的有改善确实难说，至少当年SSC的目标是落空的，足见脓毒症治疗的艰巨性远比人们当初预想的要大。
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记者：为什么脓毒症的治疗会如此困难？
林教授：原因很多，最主要的是对脓毒症的发病机制还缺乏全面了解，甚至一些可能错误的认识还在束缚人们的头脑。其次，即便认识到的问题，临床上也未必能获得有效干预的着力点，像血流分布紊乱、细胞病性缺氧等。还有，并发脓毒症的疾病是个大杂烩，原发病的预后本身就不同，这也给最终疗效评价带来很大麻烦。这里我仅就脓毒症发病机制谈些个人认识。
脓毒症发病机制最初被认为是感染细菌的毒素所致，后来又被认为是被机体应对感染所释放的促炎细胞素所驱动，即过度的全身炎症反应。再到后来，已故的美国学者Bone提出了“代偿性抗炎症反应综合征(CARS)”并明确指出，除了全身炎症反应以外，脓毒症还存在免疫抑制或免疫麻痹问题，还将其归咎于机体抗炎机制优势。这一假说影响已近20年之久，至今仍是人们认识脓毒症发生机制的主流。对机制的认识决定了人们的治疗策略，从细菌毒素到CARS假说，临床曾经尝试使用过专门针对内毒素的单克隆抗体；使用过以拮抗促炎细胞素为导向的特异的抗炎治疗；也使用过包括γ干扰素、单核细胞或粒细胞克隆刺激因子(CSF)等促炎细胞素在内免疫刺激剂，但所有这些治疗研究或是失败，或是仅在特殊病例显示有限的作用，基本上被认为是不成功的。这里，有必要对CARS假说多说两句。该假说虽然恰当地指出了脓毒症存在免疫抑制问题，但我认为，它将抗炎/促炎机制当作“跷跷板”般的论述，认为脓毒症中促炎与抗炎机制是相互制衡、彼消我长的关系，且脓毒症就是两者失衡的结果是将脓毒症的发病机制过于简单化和理想化了。如果这么简单，脓毒症就好治疗了，因为无论增强或削弱促炎或抗炎细胞素，当今都不难做到。实际上，在CARS假说问世近20年间，它从来没有被基础或临床研究确切证实过，也鲜见依此理念治疗获得成功的报告，说明存在重大缺陷。
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记者：您对此是如何认识的呢？
我最早质疑CARS假说的合理性是来自我们自身的一项治疗研究。在该研究中，我们对一组严重创伤和大手术后合并脓毒症并发生严重免疫抑制的患者(HLA-DR/CD14+<30%)使用胸腺五肽治疗，目的是用免疫增强剂恢复HLA-DR/CD14+并观察其与预后的关系。结果显示，HLA-DR/CD14+与预后关系确实非常密切，存活患者伴有HLA-DR/CD14+明显和大幅度上升，提示他们的免疫功能得到恢复。但对细胞素变化的分析结果却出乎我们的预料，存活患者的促炎细胞素不但没有出现如CARS假说所提示的应该升高，反而明显下降；相反，HLA-DR/CD14+没有明显恢复且死亡的患者，促炎细胞素却呈持续升高的趋势；而抗炎细胞素在两组患者均无显著变化。显然，这种免疫功能和细胞素的变化是无法用CARS假说解释的，这促使我们对脓毒症发病机制产生新的思考。这时，我们注意到已经有一些研究证明：在严重病损打击(如创伤)的早期，伴随全身炎症反应的出现，获得性免疫功能低下实际就形成了，如迟发性皮肤过敏反应减弱、淋巴细胞和单核细胞释放促炎细胞素(如TNFa)水平低于健康对照组，尤其会出现大量的以CD4+和B淋巴细胞为主体的淋巴细胞凋亡，以及抗原提呈细胞(如树突状细胞)抗原提呈功能下降等。这些都发生在病损打击后数小时内和高亢的全身炎症反应期间。另外，还有研究证明，许多促炎细胞素和糖皮质激素都是淋巴细胞凋亡和树突状细胞功能下降的强大诱导物。可见，从病损打击开始，全身炎症反应与免疫抑制就是并存的，尽管后者比较隐蔽。, http://www.100md.com(刘志学)