阿折地平固体分散体的制备及溶出度的考察(2)
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参见附件。
2 方法与结果
2.1 AZ固体分散体的制备
分别以PEG 4000、PEG 6000、Poloxamer 188、PVP K30、PVP K90为载体，采用不同的固体分散体成型技术制备药物与载体质量比分别为1∶1、1∶3、1∶6、1∶9的固体分散体，并对其进行溶出度的研究和比较[3]。
2.1.1 熔融法
称取处方量的药物与载体，先将载体于130℃水浴加热(alpha晶型AZ熔点：121～123°C)，待完全熔融后加入药物搅拌至完全熔融，倒入预冷的蒸发皿中，置冰浴中剧烈搅拌至完全固化。固化物放置-10℃ 1 h后取出，25℃真空干燥12 h，待脆化取出粉碎后过80目筛，置干燥器避光保存[4-5]。
2.1.2 溶剂法
称取处方量的药物与载体加入无水乙醇溶解，搅拌至药物和载体均溶解于乙醇而形成澄明溶液，50℃条件下蒸发乙醇至黏稠状态，在25℃真空干燥箱中彻底除去溶剂，研细过80目筛，置干燥器避光保存[6]。
2.2 AZ物理混合物的制备
按固体分散体中药物与载体的比例分别称取药物与载体，研磨混匀，过80目筛即得。
2.3 体外溶出度试验
溶出度的测定方法参照《中国药典》2010年版附录XC第二法操作。精密称取固体分散体适量，参照上述药典中的溶出度桨法进行测定，以500 mL pH 1.0盐酸介质为溶出介质，75 r/min，介质温度(37.0±1.0)℃，依法操作。在5、10、15、20、30、45、60 min分别取溶液5 mL，同时补充5 mL溶出介质，分别精密量取滤液1 mL置10 mL量瓶中，用溶出介质稀释到刻度摇匀，作为供试品溶液。在270 nm的波长处[7]分别测定吸光度值，绘制溶出曲线。
2.4 制备方法的优化
2.4.1 熔融法中处方的筛选
2.4.1.1 载体种类的筛选 分别以PEG 4000、PEG 6000、Poloxamer 188为载体，采用熔融法，制备同一质量比(1∶6)的AZ固体分散体。溶出度曲线见图1。结果用熔融法制备的固体分散体溶出速率大小顺序为：Poloxamer 188固体分散体>PEG 6000固体分散体>PEG 4000固体分散体，其中Poloxamer 188增溶效果最好。
图1 溶融法中不同载体AZ溶出曲线图
2.4.1.2 载体比例的筛选 药物与载体的比例对药物从固体分散体中的溶出速率有很大影响，为此，本文设计并制备了AZ∶Poloxamer 188从1∶1到1∶9的不同比例搭配的固体分散体，并对其溶出度曲线图进行了研究和比较。具体试验方法为准备四组试验，每组AZ均为1 g，各组配比为A组：AZ∶PVP为1∶1；B组：AZ∶PVP为1∶3；C组：AZ∶PVP为1∶6；D组：AZ∶PVP为1∶9。上述各组均按熔融法制备工艺操作，溶出度曲线见图2。结果Poloxamer 188比例越高，药物溶出越快，特别是药物与载体比例从1∶1变至1∶6时，随着Poloxamer 188的含量变大，溶出度提高尤为明显；但AZ∶Poloxamer 188从1∶6变到1∶9时，溶出度并无明显提高。所以选择AZ∶Poloxamer 188为1∶6作为最佳载体比例。
2.4.2 溶剂法中处方筛选
2.4.2.1 载体种类的筛选 分别以PVP K30，PVP K90为载体，采用溶剂法，制备同一质量比(1∶6)的AZ固体分散体。固体分散体与AZ原料药溶出曲线见图3。结果采用溶剂法制备的固体分散体溶出速率大小顺序为PVP K30固体分散体>PVP K90固体分散体。
2.4.2.2 载体比例的筛选 本文设计了AZ∶PVP K30为1∶1、1∶3、1∶6和1∶9的不同固体分散体，并对其溶解度进行了研究和比较。具体试验方法为准备四组试验，每组AZ均为1 g，各组配比为A组：AZ∶PVP K30为1∶1；B组：AZ∶PVP K30为1∶3；C组：AZ∶PVP K30为1∶6；D组：AZ∶PVP K30为1∶9。上述各组均按溶剂法制备工艺操作，溶出度曲线见图4。结果PVP比例越高，药物溶出速度越大，特别是载体与药物比例从1∶1变至1∶6时，随着载体的含量的增加，溶出度提高尤为明显。
图4 溶剂法中不同药物比例的AZ溶出曲线图
2.4.3 AZ固体分散体片剂制备
经过对以上辅料的考察，发现辅料PVP K30和辅料Poloxamer 188得到固体分散体的溶出度都有所提高，但是通过对溶出曲线的观察，PVP K30作为载体，溶出度在上升到最大值时会出现轻微下降，因此对以上两种固体分散体进行进一步研究。利用直接压片法进行片剂制备，以微晶纤维素、预胶化淀粉、羧甲基淀粉钠、滑石粉、硬脂酸镁为辅料，制备规格为120 mg的AZ片，每片的含药量为8 mg。将两种AZ固体分散片各取6片进行溶出度的测定并绘制溶出曲线。见图5、6。结果以PVP K30作为载体的固体分散体60 min内的溶出度从82.0%降至62.3%，溶出度明显降低。而Poloxamer 188作为载体的固体分散体的溶出度从84.1%降至80.2%，但依然保持较高的溶出度。
2.5 X射线粉末衍射实验
分别取AZ、Poloxamer 188、AZ与Poloxamer 188物理混合物(质量比1∶6)、AZ与Poloxamer 188固体分散体(质量比1∶6)适量，进行X-射线粉末衍射分析。工作条件为铜靶；管压：40 kV；管流：100 mA；发散、散射和接受狭缝分别为1°、1°和0.3 mm；测速：8°/min；扫描范围：3°～50°(2θ)。见图7～10。
由图7～10可以看出，AZ在4.70°、10.88°、13.48°、16.70°有特征衍射峰。Poloxamer 188在19.20°、23.40°有特征衍射峰。AZ与Poloxamer 188的物理混合物在4.70°、19.18°、23.34°有明显衍射峰。其物理混合物除显示AZ的衍射峰外，还显示Poloxamer 188的衍射峰。而固体分散体在19.08°、23.34°有明显衍射峰，未见AZ的衍射峰，只有Poloxamer 188的衍射峰，且峰强度较物理混合物中Poloxamer 188小，AZ的衍射峰消失表明AZ以无定形态分散于Poloxamer 188固体分散体中。
3 讨论
本实验通过对不同载体、不同制备方法的固体分散体溶出度结果的比较，分别选择PVP K30、Poloxamer 188为载体进行AZ固体分散片的制备并对溶出度结果进行比较，发现在常温下，PVP容易吸潮，使分散物呈胶状存在，不易压片。而以Poloxamer 188为载体的固体分散体始终保持疏松的固体状态 ......
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