辛伐他汀对缺血再灌注损伤大鼠肾脏的保护作用(2)
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自20世纪80年代末发现HO-1并证实其具有和热休克蛋白32相同的结构后，引发了人们对HO-1作为应激反应蛋白新的认识。Stocker[13]发现在各种形式的氧化应激下HO-1均被诱导激活，于1990年提出这种酶可能对细胞起保护作用。大量实验研究表明，无论体内还是体外，HO-1是一种保护各种活性氧和活性氮所致氧化损伤的潜在抗氧化剂[14]。应用HO-1基因敲除的肾损伤动物模型，Nath等[15]证实，HO-1的表达是阻止肾小管间质炎症反应及炎症因子基因表达所必需的。笔者在本研究中除建立IRI模型外还应用HO-1抑制剂ZnPP作为对照进一步观察HO-1是否在肾IRI过程中发挥作用，ZnPP对HO-1的抑制主要是通过促进组织释放大量的微粒体血红素实现的。本实验发现，肾IRI作为应激原可诱导HO-1的表达，但并不能阻止肾脏损害的发生，如果在肾脏IRI前应用Simvastatin诱导HO-1表达，则可明显改善肾功能，减轻肾脏损害。本实验结果显示，sham组肾小球、肾小管结构基本正常，几乎无HO-1表达；IR组肾小管上皮细胞肿胀，出现不同程度的变性、坏死，HO-1表达较sham组显著增强；Simvastatin组缺血性改变较IR组明显减轻，接近正常，HO-1表达较高。Simvastatin使HO-1表达上调，可能是Simvastatin在转录和翻译水平上调肾缺血细胞HO-1的表达，从而使HO-1合成增加，使得肾脏对缺血及氧化损伤的抵抗能力增加，显著改善大鼠肾脏IRI。目前的研究报道显示，他汀类药物通过丝裂原活化蛋白激酶和核因子E2相关因子2等信号通路调节HO-1的表达[16]，但作为一种肾缺血再灌注的保护药物，在最佳剂量、安全性方面有待于进一步研究。
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