1，25—(OH)2维生素D3对稽留流产患者蜕膜产生的细胞因子的影响(2)
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2 结果
两组研究对象年龄、停经天数、体质量指数比较，差异无统计学意义(P > 0.05)(表1)。分离的蜕膜细胞免疫组化阳性细胞计数结果显示95%的细胞PRL染色呈阳性，且细胞大小形状均一，染色特点为胞浆内细小棕色颗粒，越近细胞核染色越强，表明所得细胞纯度较高。
1，25-(OH)2D3治疗后，稽留流产组、对照组IL-6、IL-8及对照组TGF-β水平均明显下降，但稽留流产组TGF-β水平反而升高，差异有统计学意义(P < 0.05)(表2)。
3 讨论
稽留流产是一种特殊形式的自然流产。近年来研究发现胚胎染色体异常、感染因素、血型不合、甲状腺功能异常、血糖异常及多发性子宫肌瘤、子宫纵隔等与胚胎停育有关，但仍有相当一部分稽留流产的发生原因不明，可能与母胎间免疫失衡有关。
根据妊娠中的Th1/Th2模式，Th1细胞因子占主导地位与妊娠丢失明显相关，据报道，Th1细胞因子通过多种机制对妊娠产生负面影响，包括抑制胎盘滋养细胞生长，阻碍胚胎和胎儿发育，减少免疫营养细胞因子的生成和诱导母胎界面血栓形成和炎症过程。维生素D3及其类似物能够有效下调Th1细胞因子，治疗Th1型细胞因子过度活动有关的疾病[10]。基于这一结论，Bubanovic[11]假设维生素D3可以作为治疗流产的一种新型免疫调节剂。虽然已有研究显示，维生素D3阻碍IL-12、IFN-γ、IL-1和IL-6的产生[12-13]，但尚无有关维生素D3在稽留流产患者子宫如何发挥免疫调节行为的研究。有研究显示，在IL-6存在的情况下，幼稚T细胞的分化从调节T细胞(Treg细胞)途径转向Th17细胞途径[14-15]，根据本实验结果，对照组和稽留流产组蜕膜细胞产生的IL-6在维生素D3治疗后明显减少，提示维生素D3是一种能够在母胎界面阻碍TH17细胞分化有效免疫调节剂。同时，值得注意的是，IL-6是阻碍Treg细胞生长的关键细胞因子，而Treg细胞是维持正常妊娠过程的重要T细胞亚群[16]，那么维生素D3下调IL-6的表达则有利于正常妊娠的维持。IL-8是一种有效的嗜中性粒细胞趋化因子，研究发现，流产患者绒毛及蜕膜IL-8表达增强，认为IL-8在蜕膜组织中引起炎症反应，蜕膜细胞变性、坏死，胚胎发育的正常环境受到破坏，导致流产发生[17]。本组实验结果显示，维生素D3抑制蜕膜细胞产生IL-8，推测其可以降低趋化中性粒细胞的能力，形成局部免疫保护，使胚胎不被母体排斥，保证妊娠的顺利进行。
本组结果显示，维生素D3减少对照组蜕膜细胞产生TGF-β，增加稽留流产组蜕膜细胞TGF-β的表达，在维生素D3治疗后稽留流产患者及对照组蜕膜表达的细胞因子具有相反的变化趋势反映了维生素D3在两组研究对象中可能存在不同的局部代谢机制。另外，Treg细胞的分化需要TGF-β，如前述，调节T细胞是维持正常妊娠过程的重要T细胞亚群，推测维生素D3亦能够通过增加TGF-β的表达，促进Treg细胞分化这一过程阻止稽留流产的发生。Díaz等[18]最近亦研究发现骨化三醇明显抑制滋养细胞产生TNF-α(其可以诱导促炎症细胞因子的表达)、IL-6和干扰素γ(IFN-γ)，从而减少妊娠相关疾病如早产和流产的发生。目前国内有研究将维生素D3用于器官移植、类风湿性关节炎、自身免疫性糖尿病、骨髓增生异常综合征、难治性贫血等自身免疫性疾病的治疗，取得了较好的效果。因此，笔者认为维生素D3可能通过其免疫调节功能成为治疗稽留流产的新药，但考虑母胎界面免疫调节网络的复杂性，维生素D3治疗稽留流产的潜在价值还有待于进一步临床验证。
[参考文献]
[1] Jones G，Strugnell SA，DeLuca HF. Current understanding of the molecular actions of vitamin D [J]. Physiol Rev，1998，78(4)：1193-1231.
[2] Zehnder D，Evans KN，Kilby MD，et al. The ontogeny of 25-hydroxyvitamin D3 1α-hydroxylase expression in human placenta and de ciduas [J]. Am J pathol，2002，161：105-114.
[3] Pospechova K，Rozehnal V，Stejskalova L，et al. Expression and activity of vitamin D receptor in the human placenta and in choriocarcinoma BeWo and JEG-3 cell lines [J] ......
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