UC—MSC移植对CIA大鼠炎症因子表达水平的(2)
 |
| 第1页 |
参见附件。
3 讨论
RA是一种慢性系统性自身免疫疾病，在其发生、发展过程中存在多种细胞因子分泌的异常。CIA大鼠是RA最常用、最经典的动物模型，其特征除病变关节炎性细胞浸润、滑膜增生、关节软骨及骨组织破坏外，还兼有体液免疫及细胞免疫功能紊乱的特点，其发病机制与人类RA有很多相似之处[2]。本文采用P3代UC-MSC治疗CIA大鼠，以探讨其对CIA大鼠炎性因子的免疫调节作用。
UC-MSC是来源于脐带华通氏胶发育早期中胚层的多能干细胞，具有自我更新、高增殖分化潜能及免疫调节等功能的多能干细胞，无MHC的限制，效应呈剂量依赖性[3]。除能抑制促炎症细胞的增殖和促炎性细胞因子的分泌之外，还能在特定的微环境中直接分化为各种组织细胞进行损伤修复[4]。
本研究观察到，造模后CIA大鼠关节明显红肿、活动功能受限，AI评分亦逐渐增高，其血清IL-1、IL-17、IL-18水平明显高于正常空白对照组，而IL-10水平则显著降低，差异均有统计学意义(均P < 0.05)。既往研究表明，IL-1是主要由单核细胞、巨噬细胞分泌的最具有多效性的细胞因子之一，可调节多种炎性细胞、免疫调节分子及前炎症介质的表达，能导致细胞外基质的破坏与重建，加快RA的关节破坏进程，在RA的骨侵蚀及软骨破坏中发挥重要作用[5]。IL-17主要由辅助性Th17细胞产生，可刺激成纤维细胞、上皮及内皮细胞释放多种促炎症细胞因子，并可诱导成纤维细胞表达细胞间黏附分子(ICAM-1)、促进T细胞增殖，以及与多种细胞因子协同放大炎症反应，加剧RA关节的破坏[6]。IL-18是天然性和适应性免疫应答的重要调节因子。研究亦表明RA患者的血清和滑液中的IL-18均明显升高，并且滑液中IL-18水平与RA活动呈相关性[7-8]，此外，IL-18可诱导软骨细胞生成基质金属蛋白酶MMP-1等而促进软骨的降解[9]。IL-10是一种重要的炎症抑制因子， 主要是由活化的Th2细胞、单核细胞及B细胞产生，可抑制有核细胞分泌多种细胞因子IL-1、肿瘤坏死因子-α等以发挥抗炎作用，亦可抑制单核细胞表面分子的表达，降低单核细胞的提呈抗原能力，阻断抗原特异性单核-巨噬细胞因子的产生。有研究认为，IL-10水平的降低可能会导致RA炎症的发展和组织破坏的加重[10]。本研究中，经UC-MSC治疗后IL-1、IL-17、IL-18水平逐渐降低、IL-10水平回升(P < 0.05)，至实验观察后期所有指标水平均接近空白对照组(P > 0.05)，实验结果表明CIA大鼠体内存在免疫系统紊乱，导致促炎性细胞因子IL-1、IL-17、IL-18分泌异常增高，而炎症抑制因子IL-10水平降低，机体处于促炎功能亢进、炎症抑制功能缺陷的状态，从而导致了疾病的发生与发展。UC-MSC可显著降低CIA大鼠血清炎症因子IL-1、IL-17、IL-18水平，而上调IL-10水平，通过其免疫调节功能恢复机体免疫系统平衡状态，减少炎性物质的渗出，减轻炎症反应，促进病变关节恢复。另外，有研究表明UC-MSC可靶向归巢至炎症病变部位，促进病变恢复。
总之，RA发病机制复杂，目前研究认为与机体免疫功能紊乱有关，其机体免疫功能处于紊乱状态，使促炎症细胞激活及功能亢进，而炎症抑制细胞下调及功能缺陷，从而引起细胞因子的释放及其他免疫细胞的活化、免疫球蛋白、趋化因子、氧自由基及白三烯等炎症介质产生增多，进而引起关节血管炎、滑膜增生、软骨及骨破坏。本研究中采用的UC-MSC具有独特的生物学特性，既可在多环节上调节免疫，诱导免疫重建，恢复机体免疫系统平衡状态；又可通过炎性趋化作用直接参与损伤的修复，并能分泌多种基质分子，改善局部受损微环境加速损伤修复，促进病变恢复，为临床运用UC-MSC治疗RA提供实验依据。
[参考文献]
[1] Goldring SR，Gravallese EM. Pathogenesis of bone erosions in rheumatoid arthritis [J]. Curr Opin Rheumatol，2000，12(3)：195-199.
[2] Brand DD，Kang AH，Rosloniec EF. Immunopathogenesis of collagen arthritis [J].Springer Semin Immunopathol，2003，25(1)：3-18.
[3] Sun LY，Akiyama K，Zhang HY，et al. Mesenchymal stem cell transplantation reverses multiorgan dysfunction in systemic lupus erythematosus mice and humans [J]. Stem Cells，2009，27(6)：1421-1432.
[4] Kalwitz G，EndresM，Neumann K，et al. Gene expression profile of adult human bone marrow-derived mesenchymal stem cells stimulated by the chemokine CXCL7 [J]. Int J Biochem Cell Biol，2009，41(3)：649-658.
[5] Jeong JG，Kim JM，Cho H，et al. Effects of IL-1 beta on gene expression in human rheumatoid synovial fibroblasts [J]. Biochem Biophys Res Commun ......
您现在查看是摘要介绍页，详见PDF附件(2982kb)。