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编号:12361859
坎地沙坦酯速释及缓释固体分散体的制备研究(1)
http://www.100md.com 2013年1月5日 张戈辉 范长春 朱燕妮等


第1页

    参见附件。

     [摘要] 目的 制备坎地沙坦酯速释和缓释固体分散体,提高坎地沙坦酯生物利用度。 方法 用固体分散体技术制备坎地沙坦酯速释和缓释固体分散体,并将制备方法对体外释放度的影响进行分析。 结果 聚乙二醇6000、泊洛沙姆188为混合载体的速释型固体分散体与物理混合物对比,药物的溶出速率和溶出量明显提高。乙基纤维素(EC)的黏度对缓释型固体分散体有较大影响;释放调节剂PEG的使用比例影响缓释效果;药物与载体用量的比例控制在1∶4~1∶6之间缓释效果较好。 结论 速释和缓释固体分散体均能提高药物的溶出量,以乙基纤维素为载体的固体分散体缓释效果明显。

    [关键词] 坎地沙坦酯;固体分散体;速释;缓释

    [中图分类号] R944.2 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210(2013)01(a)-0126-04

    [Key words] Candesartan Cilexetil; Solid dispersions; Immediate-release; Sustained release坎地沙坦酯(Candesartan Cilexetil,CC)是一种前体药,是一种非肽型的血管紧张素Ⅱ(ATⅡ)受体阻断剂,与血管紧张素(AT1)受体有高度的亲和力[1-2]。CC降压效果强,使用剂量低;对各种程度的肾功能不全及轻中度肝功能受损患者的药代动力学参数无明显变化[3-4]。CC不溶于水,绝对生物利用度仅为15%;CC口服后3~4 h血药浓度达峰,起效慢;消除半衰期为7~9 h;用药24 h后,血药浓度为峰值的15%~20%,仍具降压效果,但抑制作用只有均值的50%[5-6]。速释SD具有提高药物释放速度和生物利用度的作用;缓释SD具有缓释和提高药生物利用度的效果。CC目前的用法都是1天1次,但高血压发作有昼夜节律的特点,清晨是心血管意外发生的高峰[7],即所谓的清晨高压现象,这时药物降压作用的大幅降低对患者是非常不利的。本课题用固体分散体技术制备坎地沙坦酯速释和缓释固体分散体,将制备方法对体外释放度的影响进行分析,得到优化工艺条件,以期最后得到释放性能满意的速释及缓释SD。CC速释和缓释固体分散体可以在固体制剂中单独使用或组合使用,有利于提高CC的生物利用度,同时也可调节药剂的释放速度。若将两种SD以一定的比例组合,既能使药物快速溶出以利快速起效又能持续稳定释放药物提高药物使用的有效性,这对现有制剂在起效时间长和用药周期后期降压作用下降两方面起到良好的改进作用。

    1 仪器与试药

    溶出度仪(RC-8D,天津光学仪器厂),旋转蒸发仪(RE-52AA,上海亚荣生物仪器厂),紫外分光光度计(UV-1801,北京瑞利分析仪器有限公司)。

    坎地沙坦酯(浙江永宁药业股份有限公司,批号:20110402),坎地沙坦酯标准品(中国药品生物制品检定所,批号:100685-201101),乙基纤维素(EC 10cp、EC 20cp、EC 45cp,EC 100cp,美国Dow),聚乙二醇(PEG)6000(上海强顺化学品有限公司),泊洛沙姆188(德国BASF)。

    2 方法与结果

    2.1 固体分散体与混合物的制备

    采用溶剂熔融法和溶剂法[8]制备CC速释和缓释固体分散体。速释SD以PEG6000和泊洛沙姆188为载体,缓释SD以EC加PEG延缓药物释放。

    2.1.1 坎地沙坦酯速释固体分散体的制备 精密称取一定量的CC,加入4倍量(W/V,g/mL)的丙酮-无水乙醇(2∶1,V/V)的混合溶剂,溶解至澄清;精密称取一定量的混合载体,加入4倍量(W/V,g/mL)的无水乙醇,适当加热(低于50℃)并搅拌溶解;将溶解后的CC溶液加入已溶解的载体溶液中,将上述混合液搅拌充分混匀并加热至60℃;在旋转蒸发仪中减压回收溶剂至溶剂充分挥发,冷却至室温;将所得固体粉碎至粗颗粒,放入真空干燥器中(压强5 kPa以下,温度30℃)干燥24 h,干燥后取出粉碎后过40目筛,置干燥器避光保存。

    2.1.2 坎地沙坦酯缓释固体分散体的制备 精密称取一定量的CC,加入4倍量(W/V,g/mL)的丙酮-无水乙醇(2∶1,V/V)的混合溶剂,溶解至澄清;精密称取一定量的混合载体,加入5~8倍量(W/V,g/mL)的无水乙醇,适当加热(低于50℃)并搅拌溶解;将将溶解后的CC溶液加入已溶解的载体溶液中,将上述混合液搅拌充分混匀并加热至65℃;在旋转蒸发仪中减压回收溶剂至溶剂充分挥发,冷却至室温;将所得固体粉碎至粗颗粒,放入真空干燥器中(压强5 kPa以下,温度30℃)干燥24 h,干燥后取出粉碎,取颗粒尺寸在40~80目之间的粉末置干燥器避光保存。

    2.1.3 坎地沙坦酯物理混合物的制备 按制备固体分散体的药物与载体的比例分别称取药物与载体,研磨混匀,过40目筛即得。

    2.2 体外溶出度试验

    溶出度的测定方法参照《中国药典》2010年版附录XC第二法操作。精密称取含CC 16 mg的固体分散体粉末,参照上述药典中的溶出度桨法进行测定,释放介质为0.5%的十二烷基硫酸钠(SDS)溶液,转速50 r/min,介质温度(37.0±1.0)℃,依法操作 ......

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