血清AFP、CEA、AFU、GGT—Ⅱ联合检测诊断原发性肝癌的临床价值(2)
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参见附件。
原发性肝癌组血清AFP、CEA、AFU、GGT-Ⅱ单项检测的阳性率分别为68.00%、28.00%、84.00%、77.00%，其中CEA与AFU及GGT-Ⅱ的阳性检出率明显升高，与AFP相比较差异均有统计学意义(均P < 0.05)；联合检测中，AFP分别联合CEA或AFP联合AFU或AFP联合GGT-Ⅱ检测的阳性率分别为75.00%、84.00%、89.00%，AFP、AFU联合检测及AFP、GGT-Ⅱ联合检测与AFP单项检测相比差异均有统计学意义(均P < 0.05)；此外血清AFP同时联合CEA、AFU、GGT-Ⅱ4项检测的阳性率高达96.00%，与单独检测血清AFP相比差异有高度统计学意义(P < 0.01)。见表2。
3 讨论
原发性肝癌具有临床进展较快、侵袭性较强、恶性程度较高等特点，目前在我国普通人群中的发病率较高。原发性肝癌患者的预后往往不理想，我国是肝炎大国，乙肝病毒感染比较高，由此所导致的原发性肝癌发病率及致死率一直居高不下。目前临床上的肝癌患者确诊时往往是肿瘤晚期，如果能够早期发现并诊断，同时早期采取相应的治疗措施，能够使原发性肝癌患者的生存时间明显延长、生活质量也得到明显提高。目前原发性肝癌的临床诊断中，除影像学检查如B超等外，血清肿瘤标志物检查也占据较大比重，其中较为常用的一种肿瘤标志物是血清AFP，其在原发性肝癌的诊断中有一定的敏感性及特异性，在我国医疗机构中广泛应用。尽管如此，原发性肝癌患者中仍然有一部分AFP呈阴性或者具有较低的浓度，由此该部分患者常常被“漏诊”，极大限制了原发性肝癌的及时诊治。近年来随着许多生物标志物的使用，多种血清肿瘤标志物被证实在原发性肝癌患者体内可被检出，但由于敏感性及特异性的原因，尚无法单独成为原发性肝癌的特异性肿瘤标志物，所以寻找能与AFP联合使用的新的肿瘤标志物来提高其在原发性肝癌疾病的检出率具有非常重要的临床意义。
血清AFP在原发性肝癌的诊断中有一定的敏感性及特异性，在我国医疗机构中广泛应用，在原发性肝癌的基本普查中及疾病的诊断和对治疗效果的判定等较为常用，该指标可早于临床症状出现，目前研究证实部分原发性肝癌患者血清AFP可在患者临床症状出现前8～11个月呈阳性，极大提高了原发性肝癌的检出率。但AFP在原发性肝癌患者中呈阴性或低浓度阳性者可达30%～40%，此外该指标也可建议生殖腺肿瘤及乙型肝炎、肝硬化等良性肝病，目前已有多项研究表明在良性肝病中也有一部分患者的AFP浓度呈增高的趋势，所以在临床上将其与原发性肝癌较低浓度的患者进行鉴别具有一定的难度。考虑其原因可能与肝癌早期AFP分泌少、肿瘤体积过小导致AFP分泌有限、一些肝癌细胞株不分泌AFP等有关[5]。如何减少原发性肝癌患者的早期临床漏检率是临床工作的重点，近年来随着许多新的肿瘤标志物的应用，新的生物标志物的使用，多种血清肿瘤标志物被证实在原发性肝癌患者体内可被检出，但由于敏感性及特异性的原因，尚无法单独成为原发性肝癌的特异性肿瘤标志物。针对当前大多数单标志物检测敏感性或特异性偏低，无法对肿瘤进行准确检测，多种肿瘤标志物联合检测成为目前临床检验的一个趋势，它可以提高检测的灵敏度和特异度[6]。CEA是从结肠癌中分离出来的一组酸性糖蛋白，基因编码于19 号染色体上，分子量150 000～300 000 kD，该蛋白在胚胎中含量较高，成人血清中仅测到微量，内外分泌腺的腺泡细胞及其分泌物均可有CEA表达。肠癌、胃癌、乳腺癌等均可有血清CEA升高。但CEA是是肿瘤相关抗原的一种。CEA可在原发性肝癌患者体内发生肿瘤远处转移后检出，检测敏感性不高[7]。近年来国内外学者报道，AFU在AFP阴性和(或)低浓度的原发性肝癌中检出率较高。AFU是一种溶酶体水解酶，其化学本质是一种糖蛋白，广泛存在于人体细胞和血液中，其中肝、肾组织含量最高，参与含岩藻糖的各种糖脂和糖蛋白等生物大分子的分解代谢。在正常情况下，AFU为细胞新陈代谢过程中产生的少量物质，在正常人血清含量稳定在一个低水平范围内，而当肝细胞发生癌变时，肝脏星形细胞能识别和清除AFU分子中的甘露醇-6-磷酸残基的功能消失，同时加之AFU释放增多，导致血清AFU浓度升高。一般AFU血清水平与肿瘤的大小无明显相关性，在小肝癌的早期诊断中，可以补充AFP的检测不足，减少漏检率，提高早期小肝癌的阳性检出率。目前文献报道血清AFU和AFP同时检测能将原发性肝癌的诊断率提高到90.3%[8]。γ-谷氨酰转肽酶(GGT)由肝细胞产生，大多数原发性肝癌患者GGT都有不同程度的升高，一定程度提示了原发性肝癌的存在，但该指标在诊断原发性肝癌时特异性较差；而其同工酶GGT-Ⅱ的特异性较高，在原发性肝癌患者体内水平较γ-谷氨酰转肽酶更敏感，除转移性肝癌患者中可少量呈阳性结果，一般其他疾病及健康人群中阳性检出率极低[9]。因此，GGT-Ⅱ可作为诊断原发性肝癌的一项重要肿瘤标志物，同时GGT-Ⅱ血清浓度与AFU类似，一般情况与肿瘤大小、位置无明显相关性，在血清AFP低浓度肝癌或早期小肝癌的早期诊断方面明显优于AFP。
为提高原发性肝癌患者诊断的阳性率，本研究采用多种血清肿瘤标志物联合检测的方法与单项肿瘤标志物检测对比，结果提示原发性肝癌组血清AFP、CEA、AFU、GGT-Ⅱ单项检测的阳性率分别为68.00%、28.00%、84.00%、77.00%，其中CEA与AFU及GGT-Ⅱ的阳性检出率明显升高，差异均有统计学意义(均P < 0.05)；而AFP分别联合CEA或AFP联合AFU或AFP联合GGT-Ⅱ检测的阳性率分别为75.00%、84.00%、89.00%，AFP、AFU联合检测及AFP、GGT-Ⅱ联合检测与AFP单项检测相比阳性检出率较高，差异均有统计学意义(均P < 0.05)；此外血清AFP同时联合CEA、AFU、GGT-Ⅱ 4项检测的阳性率高达96.00%，与AFP单项检测相比差异有高度统计学意义(P < 0.01)。本研究结果提示多项血清肿瘤标志物联合检测能够显著提高原发性肝癌诊断的阳性率，有助于原发性肝癌的早期诊断。
综上所述，应用AFP、CEA、AFU、GGT-Ⅱ联合检测可以显著提高原发性肝癌的阳性检出率，结合影像学等其他检测手段对原发性肝癌的早期诊断很有价值，值得在临床上推广。本文结果显示血清AFP、CEA、AFU、GGT-Ⅱ的联合检测可以明显提高原发性肝癌的阳性检出率，与各单项指标检测相比差异有统计学意义，有助于无临床症状及体征的原发性肝癌的早期发现，从而达到早诊断、早治疗、提高肝癌患者生存期的目的。
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[4] 中国抗癌协会肝癌专业委员会 ......
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