高效液相色谱法对坎地沙坦酯固体分散体颗粒溶出度的测定(1)
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[摘要] 目的 建立用于测定坎地沙坦酯固体分散体颗粒溶出度的高效液相测定方法。 方法 采用《中国药典》2010年版二部溶出度测定法二法，以乙腈-水-冰醋酸(57∶43∶1)为流动相，流速为1 mL/min，检测波长为254 nm，测定溶出液的浓度。结果 所得溶液线性范围为0.42～67.20 mg/L(A = 29.436 3C+31.424 4，r = 0.999 8)，平均回收率99.7%(RSD = 0.3%)。 结论 本方法准确可靠，可用于坎地沙坦酯速释、缓释颗粒及片剂的溶出度测定。
[关键词] 坎地沙坦酯；高效液相色谱法；溶出度；固体分散体；颗粒
[中图分类号] R944.2 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210(2013)01(c)-0127-03
坎地沙坦酯(Candesartan Cilexetil，CC)是一种前体药，在胃肠道吸收后代谢成活性物质坎地沙坦。坎地沙坦是一种选择性血管紧张素Ⅱ受体1(AT1)阻断剂，通过与AT1受体的特异性结合来阻断AT1收缩血管和促进醛固酮释放的效应，可松弛血管平滑肌，增加盐排泄，降低血压而不改变心率或心输出[1-2]，对各种程度的肾功能不全及轻中度肝功能受损患者的药物代谢无明显改变[3-4]。CC在水中溶解度极低，为82.57 mg/L[5]，制剂的溶出度为药物吸收的重要因素。现行的《中国药典》2010年版尚未收载CC原料药及制剂的质量标准。企业使用的标准中用分光光度法测溶出度量，因CC使用剂量小，采用《中国药典》2010年版一法和二法测量时，样品溶液的吸光度较低，往往达不到标曲中的线性范围，影响了测试的准确性；在研制CC速释和缓释固体分散体时需用溶出度作为指标加以考察，试液浓度范围变化大，分光光度法也不能完全胜任。本课题在分析研究文献的基础上[6-10]，通过色谱条件确定、专属性试验、线性试验、精密度、稳定性、回收率试验、溶出度测定等，以建立用HPLC测定CC固体分散体颗粒溶出度的方法。
1 仪器与试药
高效液相色谱仪(安捷伦Agilent-1220)；色谱工作站(安捷伦ChemStation for LC systems)；溶出度仪(RC-8D，天津光学仪器厂)；紫外分光光度计(UV-1801，北京瑞利分析仪器有限公司)。坎地沙坦酯对照品(中国药品生物制品检定所，批号100685-200801)；自制坎地沙坦酯速释颗粒；自制坎地沙坦酯缓释颗粒；坎地沙坦酯片(4 mg/片，福州屏山制药有限公司，批号：100601)。
2 方法与结果
2.1 色谱条件
色谱柱：ZORBAX SB-C18(4.6 mm×150 mm，5 μm)；流动相：乙腈-水-冰醋酸(57∶43∶1)；流量：1 mL/min；柱温：30℃；进样量：20 μL。
通过对照品溶液的吸光度扫描，得到紫外吸收光谱(图1)，确定检测波长为254 nm。
2.2 溶液配制
2.2.1 供试品溶液 采用桨法，以0.5%十二烷基硫酸钠(SDS)900 mL为溶剂，转速为50 r/min，水浴温度(37.0±0.5)℃，每个溶出杯放规定量的颗粒，45 min时，取溶液适量，过滤。
2.2.2 空白溶液 按比例取颗粒的辅料，按供试品溶液制备下方法制备，得空白溶液。
2.3 专属性试验
分别取对照品溶液、供试品溶液、空白溶液各20 μL，进样，记录色谱图(图2)，并进行比较，结果空白溶液在对照品溶液色谱峰处无色谱峰，说明辅料对活性成分的测定无干扰。
2.4 线性试验
精密称取CC对照品52.5 mg，置250 mL容量瓶中，加乙醇溶解并定容，摇匀，为对照品储备液。精密量取0.1、0.25 mL置50 mL容量瓶，精密量取0.1、0.2、0.4、0.8、1.6、3.2 mL置10 mL容量瓶中，加0.5%SDS溶液定容，摇匀。进样测定，记录色谱图，以CC峰面积(A)对浓度(C)线性回归，得方程A = 29.436 3C+31.424 4， r = 0.999 8。表明CC浓度在0.42～67.20 μg/mL范围内与峰面积呈良好的线性关系。
2.5 检测限及定量限试验
充分稀释对照品溶液，进样测定，得检测限为0.21 ng/mL，定量限为0.63 ng/mL。
2.6 精密度和稳定性试验
分别取2.1、8.4和33.6 μg/mL的对照品溶液，重复测定3次，得CC峰面积的RSD为0.08%(n = 9)。取供试品溶液，分别于0、2、4、6、8、24 h进样测定。结果表明 ......
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