伊达拉奉对弥漫性轴索损伤神经保护作用及其对血清及脑脊液中髓鞘碱性蛋白含量的影响(2)
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参见附件。
2.3 两组疗效比较
治疗结束后3个月随访，治疗组显效率显著高于对照组(χ2=5.554 2，P < 0.05)。见表3。
2.4 安全性评估
治疗前后尿常规及肾无明显变化，未见头晕、过敏及皮肤黏膜瘀斑等现象。治疗组2例出现谷氨酸转氨酶升高，1例血小板轻度降低，经对症处理后均恢复正常。
3 讨论
DAI是在特殊的外力作用下，脑内发生以神经轴索断裂为特征，可引发缺血缺氧、兴奋性毒性、自由基、炎性免疫反应、胶质细胞反应性增生等一系列病理生理变化损伤。近年来，颅脑损伤学的研究已达到了分子水平，目前认为自由基损伤是神经元死亡的途径之一[3]，分子生物学证实，DAI患者由于剪切力的作用可造成小血管和毛细血管损伤甚至断裂，导致脑微循环功能障碍，引起氧化应激损伤、能量代谢异常，生成大量自由基，同时Ca2+-ATP酶活性降低，Ca2+通道开放，Ca2+内流，造成神经细胞内Ca2+浓度急剧增加，继而激活Ca2+酶促反应，造成脑深部神经轴索肿胀、断裂，引起严重的临床症状。因此，如何纠正缺氧，改善微循环，切断继发性轴索断裂是早期治疗的终极靶点实验。
依达拉奉的主要成分为3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮，该药是日本新开发的一种小分子的自由基清除剂[4]，其血-脑屏障穿透率约为60%。在生理pH下有50%以阴离子形式存在，而阴离子形式被认为具有最强的自由基清除功能[5]，静脉给药之后可以清除大脑内的具有高度细胞毒性的羟自由基，具有自由基清除和抑制脂质过氧化的作用，抑制脑细胞的过氧化作用和延迟性神经细胞死亡[6-7]。
MBP是CNS的一种特殊的蛋白，是神经组织特别是神经髓鞘所特有的一种蛋白质，只在CNS的少突胶质细胞和周围神经雪旺细胞内合成，其他非神经组织基本很少产生此种蛋白质[8]。MBP是一种强碱性膜蛋白，占髓鞘蛋白总量的30%，具有神经组织特异性，是神经髓鞘的标记物，在神经纤维的绝缘和快速传导中起重要作用，与髓鞘脂质紧密结合，起维持CNS髓鞘结构和功能稳定的作用。正常情况下，在人体CNS中MBP存在的形式可分为游离型和结合型，通常它以游离型存在。正常情况下，脑脊液MBP<6.95 mg/L，游离型<6.03 mg/L，结合型<3.31 mg/L，当外伤或疾病引起神经组织细胞破坏时，MBP可以进入脑脊液，少部分进入血液。当血脑屏障被破坏或通透性改变时，血液中的MBP也会明显增多。当脑外伤引起神经组织细胞破坏时，大量来自于细胞中的MBP即可进入脑脊液，并且部分可通过受损的血脑屏蔽进入血液，导致血液及脑脊液中的MBP含量相应增加[9]。研究表明，血清MBP蛋白检测可作为诊断早期脑损伤的指标，而且MBP蛋白水平随病情的加重而增加，脑损伤程度与MBP水平呈正相关[10-12]，因此降低血清及脑脊液中MBP含量将提高DAI患者的神经功能，促进苏醒，改善预后。
本实验对DAI患者脑脊液及血清中MBP水平的检测结果表明，损伤后12 h以内即治疗前，两组患者脑脊液及血清中MBP水平的检测结果比较无显著性差异(P > 0.05)，直到1 d后才开始逐渐升高，并在7 d左右达顶峰。这些改变显然与轴索损伤的渐进性过程有关，即损伤的早期轴索首先肿胀增粗，连续性未改变，数小时后出现轴索断裂及髓鞘崩解，BMP进入脑脊液，使脑脊液MBP含量逐渐增高，因为血脑屏障的破坏，部分BMP通过受损的血脑屏蔽进入血液，因此血清中MBP含量也逐渐升高，但其水平明显低于脑脊液。治疗结果显示治疗组治疗后血清及脑脊液中MBP水平显著低于对照组(P < 0.05)，表明依达拉奉能明显降低患者血清及脑脊液中MBP水平，降低自由基对大脑的损害。并且治疗结束后3个月随访，GOS评估虽然未能明显减少死亡率，但显效率显著高于对照组(P < 0.05)，提示治疗组患者生活质量有较大改善。这充分说明依达拉奉能够清除自由基，抑制脂质过氧化，抑制神经细胞死亡和凋亡，从而减轻因缺氧缺血所致的脑水肿和脑损伤，发挥神经保护作用，保护血脑屏障，减少Ca2+内流，解除蛋白激酶C的抑制，阻断Ca2+对神经元的毒性作用，继而改善损伤部位的微循环及血流灌注。这些诸多的机制均有利于促进触突功能的恢复和抑制轴突脱髓鞘，减少神经组织细胞破坏，从而从病因和病理学角度促进了损伤脑组织的恢复。
综上所述，依达拉奉具有明确的神经保护作用，能促进脑功能恢复，改善远期生活质量，且安全性高，在DAI治疗中显示出其良好的疗效。但DAI的病理变化是一个多因素多环节的极为复杂的病理过程，而不是一个单纯的线性过程，采用某一种药物仅能阻断其某一个局部线性过程，不能阻断整个病理过程，因而对DAI治疗仍需要综合治疗。
[参考文献]
[1] 那昕，唐合春.依达拉奉联合小剂量尿激酶治疗进展性卒中的疗效观察[J].重庆医学，2010，39(19)：2657-2659.
[2] 游维丽.依达拉奉联合血塞通注射液治疗2型糖尿病并发急性脑梗死45例疗效观察[J].临床合理用药杂志，2010，3(18)：59-60.
[3] 江基尧，朱诚，罗其中.现代颅脑损伤学[M].上海：第二军医大学出版社，2004：473.
[4] Nakamoto N，Tada S，Kameyama K，et al. A free radical scavenger，edaravone，attenvates steato-sis and cell death via reducing inflammatorycytokine production in rat acute liver injury [J]. Free Radic Res，2003，37(8)：849-859.
[5] Watanabe T，Tahara M，Todo S. The novel antioxidant edaravone：from bench to bedside [J]. Cardiovasc Ther，2008，26(2)：101-114.
[6] Noor JI，Ikeda T，Ueda Y，et al. A free radical scavenger，edaravone，inhibits lipid peroxidation and the production of nitric oxide in hypoxic-ischemic brain damage of neonatal rats [J] ......
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