临床药师开展伏立康唑不良反应重点监测的意义(1)
[摘要] 伏立康唑是一种新型的三唑类抗真菌药，存在个体差异大、不良反应多、易发生药物相互作用等问题。2012年我院开展了临床药师在呼吸科对伏立康唑不良反应进行重点监测的项目，一是对伏立康唑的安全性做出进一步评价，促进合理用药，二是对单一药品不良反应重点监测这一模式的可行性及意义进行探究。经过为期6个月的临床监测，这一项目取得了阶段性的成果，使医务人员对伏立康唑不良反应的发生规律、临床特征、危险因素有了更加深入的认识，同时不良反应重点监测作为一种新的监测模式显示出其重要的现实意义。由此，可以把开展伏立康唑不良反应重点监测的经验、方法推广到对其他药品的不良反应监测中，在不断地尝试与探索中完善我国不良反应监测体系。
[关键词] 伏立康唑；重点监测；临床药师；不良反应；意义
[中图分类号] R95 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210(2013)02(c)-0105-03
我国实行不良反应报告制度，药品在上市后即自动进入了监测范围。在我国每年5 000多万例住院患者中，至少有250万例患者与不良反应有关，发生不良反应则有500万～1 000万例[1]，不良反应报告制度在及时发现不良反应信号、药品预警方面发挥了巨大的作用，但同时也存在漏报、低报、瞒报等情况[2]及报表质量差等问题，数量庞大的报告也很难利用其对药品进行科学、有效的评价，不能为药品安全提供预警或医疗决策提供依据。美国、欧盟等国家和地区的药品监管机构，已经开始从制度和实践层面，针对部分药品开展了各种各样的主动监测，我国随着药品不良反应监测工作的深入，监测工作的核心已从报告的收集过渡到对不良反应的评价和研究中。2011年7月实施的新的《药品不良反应报告和监测管理办法》中也引入了重点监测的概念，不良反应重点监测作为主动监测的形式，可以有效弥补自发报告系统存在的不足。全面科学地评价药品的安全性，是药品风险管理模式的一种新尝试。
2012年我院临床药学室开展了临床药师在呼吸科对伏立康唑重点监测的项目。伏立康唑是在氟康唑的结构基础上合成的一种新型三唑类抗真菌药，临床上用于治疗氟康唑耐药的念珠菌引起的严重侵袭性感染、侵袭性曲霉菌病、足放线菌属和镰刀菌属引起的严重感染以及免疫缺陷患者的进行性、可威胁生命的感染，于2005年在国内上市。伏立康唑主要通过肝脏细胞色素P450同工酶CYP2C19、CYP2C9、CYP3A4等生物转化代谢，其个体差异大，存在明显的不良反应，容易发生药物相互作用。根据《河北省抗菌药物临床应用分级管理目录(试行)》，我院的抗菌药物分级管理目录将伏立康唑胶囊列为限制使用级，注射用伏立康唑列为特殊使用级。开展伏立康唑不良反应重点监测的项目，促进伏立康唑合理应用有着非常重要的现实意义。
1 不良反应重点监测设计
1.1 监测目的
全面搜集资料，观察、总结、分析伏立康唑不良反应发生过程、发生规律、临床特征、危险因素等，协助临床完善用药方案，促进伏立康唑的临床合理应用。
1.2 监测计划
监测工作由呼吸科临床药师完成。通过每天上、下午两次查房，临床药师可以全面掌握每个患者的病情及用药情况，指导患者正确服用伏立康唑；评估治疗的效果；观察是否出现药物不良反应，并对不良反应进行关联性的评价；观察不良反应发生的时间、过程、临床表现、转归，协助医生进行不良反应的处理。对于新的、严重的不良反应，进行密切监测。
1.3 工作记录
临床药师查房要做好工作记录，记录包括：伏立康唑的用药日期、用法用量、患者的精神状态、查体情况、用药后的疗效、不良反应发生情况、临床检验指标、辅助检查结果、医嘱的调整等。作为第一手的资料，详细的记录是非常必要的，为日后分析、总结、提炼提供详实的资料。
1.4 记录的总结
经过一段时间就要进行一些研究的统计、总结，对一些发生率较高的不良反应，可以进行不良反应临床特征及危险因素的描述性分析。
2 不良反应重点监测典型病例分析
在为期6个月对伏立康唑不良反应重点监测的过程中，共观察了16例应用伏立康唑的患者，共7例患者出现了不同程度与伏立康唑相关的不良反应。其中4例出现神经系统损害，1例发生多器官功能障碍，2例出现周围性水肿，其中1例并视物模糊，不良反应发生率较高。临床药师对不良反应的发现与确诊起到了非常重要的作用，并且对医师用药提出合理化建议，进行有效地干预，下面就典型病例进行分析：
2.1 病例1
患者男，76岁，主因慢性阻塞性肺疾病合并肺曲霉菌感染，给予静脉用伏立康唑0.2 g，q12 h，首次给予负荷剂量0.3 g，q12 h，6 d后续贯给予口服伏立康唑0.2 g，q12 h，应用伏立康唑第3天即出现腹壁及四肢水肿，给予布美他尼、呋塞米、螺内酯利尿，水肿不缓解。药师分析：患者出现周围性水肿，使用利尿药物效果不佳，考虑可能为某些药物引起的不良反应，患者当时应用了3种可引起水钠潴留的药物，包括左旋氨氯地平、甲泼尼龙琥珀酸钠、伏立康唑，其中伏立康唑具有最明显的时间关联性。患者先后停用左旋氨氯地平、甲泼尼龙琥珀酸钠，但由于治疗需要，未停用伏立康唑。后患者死亡，原因不详，直至死亡，患者水肿未减轻，考虑水肿的发生与伏立康唑密切相关。
2.2 病例2
患者男，主因肺部感染经验性应用静脉用伏立康唑0.2 g，q12 h，首次给予负荷剂量0.3 g，q12 h，15 d后续贯给予口服伏立康唑0.2 g，q12 h，伏立康唑应用20 d未发生不良反应，查肝肾功能正常。因患者反酸，加用泮托拉唑40 mg，qd，静点，第2天患者即出现双下肢乏力、不能站立，随后进行性加重，后出现肌肉疼痛、吞咽困难，并出现嗜睡、幻觉、颈项强直。临床药师凭借对不良反应的敏感性，提醒医生上述症状可能由药物引起，随即进行相关实验室检查，患者肌酐、血钾、转氨酶升高、血钠降低，提示多系统功能损害。经临床药师分析：伏立康唑在体内经CYP2C19、CYP2C9和CYP3A4代谢，其中CYP2C19是其主要的代谢酶，同时该药也是上述三种酶的抑制剂，而泮托拉唑为质子泵抑制剂(PPI)，在体内也主要经CYP2C19、CYP3A4代谢。虽然两种药物都使用了常规剂量，但同时使用可引起两药物血药浓度的升高，从而加重患者的不良反应，并且考虑到不良反应的发生与加用泮托拉唑存在明显的时间关联性，确定症状为伏立康唑、泮托拉唑共同作用导致的急性肾功能衰竭、肝损害、药物性肌病、神经系统损害。和主治医生沟通后，其表示认同，及时停用可疑药物，并给予吸氧、利尿、补碱、保肝、保肾等治疗，后患者各器官功能逐渐恢复。, http://www.100md.com(蔡然 张杰根 刘晓蒙)
[关键词] 伏立康唑；重点监测；临床药师；不良反应；意义
[中图分类号] R95 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210(2013)02(c)-0105-03
我国实行不良反应报告制度，药品在上市后即自动进入了监测范围。在我国每年5 000多万例住院患者中，至少有250万例患者与不良反应有关，发生不良反应则有500万～1 000万例[1]，不良反应报告制度在及时发现不良反应信号、药品预警方面发挥了巨大的作用，但同时也存在漏报、低报、瞒报等情况[2]及报表质量差等问题，数量庞大的报告也很难利用其对药品进行科学、有效的评价，不能为药品安全提供预警或医疗决策提供依据。美国、欧盟等国家和地区的药品监管机构，已经开始从制度和实践层面，针对部分药品开展了各种各样的主动监测，我国随着药品不良反应监测工作的深入，监测工作的核心已从报告的收集过渡到对不良反应的评价和研究中。2011年7月实施的新的《药品不良反应报告和监测管理办法》中也引入了重点监测的概念，不良反应重点监测作为主动监测的形式，可以有效弥补自发报告系统存在的不足。全面科学地评价药品的安全性，是药品风险管理模式的一种新尝试。
2012年我院临床药学室开展了临床药师在呼吸科对伏立康唑重点监测的项目。伏立康唑是在氟康唑的结构基础上合成的一种新型三唑类抗真菌药，临床上用于治疗氟康唑耐药的念珠菌引起的严重侵袭性感染、侵袭性曲霉菌病、足放线菌属和镰刀菌属引起的严重感染以及免疫缺陷患者的进行性、可威胁生命的感染，于2005年在国内上市。伏立康唑主要通过肝脏细胞色素P450同工酶CYP2C19、CYP2C9、CYP3A4等生物转化代谢，其个体差异大，存在明显的不良反应，容易发生药物相互作用。根据《河北省抗菌药物临床应用分级管理目录(试行)》，我院的抗菌药物分级管理目录将伏立康唑胶囊列为限制使用级，注射用伏立康唑列为特殊使用级。开展伏立康唑不良反应重点监测的项目，促进伏立康唑合理应用有着非常重要的现实意义。
1 不良反应重点监测设计
1.1 监测目的
全面搜集资料，观察、总结、分析伏立康唑不良反应发生过程、发生规律、临床特征、危险因素等，协助临床完善用药方案，促进伏立康唑的临床合理应用。
1.2 监测计划
监测工作由呼吸科临床药师完成。通过每天上、下午两次查房，临床药师可以全面掌握每个患者的病情及用药情况，指导患者正确服用伏立康唑；评估治疗的效果；观察是否出现药物不良反应，并对不良反应进行关联性的评价；观察不良反应发生的时间、过程、临床表现、转归，协助医生进行不良反应的处理。对于新的、严重的不良反应，进行密切监测。
1.3 工作记录
临床药师查房要做好工作记录，记录包括：伏立康唑的用药日期、用法用量、患者的精神状态、查体情况、用药后的疗效、不良反应发生情况、临床检验指标、辅助检查结果、医嘱的调整等。作为第一手的资料，详细的记录是非常必要的，为日后分析、总结、提炼提供详实的资料。
1.4 记录的总结
经过一段时间就要进行一些研究的统计、总结，对一些发生率较高的不良反应，可以进行不良反应临床特征及危险因素的描述性分析。
2 不良反应重点监测典型病例分析
在为期6个月对伏立康唑不良反应重点监测的过程中，共观察了16例应用伏立康唑的患者，共7例患者出现了不同程度与伏立康唑相关的不良反应。其中4例出现神经系统损害，1例发生多器官功能障碍，2例出现周围性水肿，其中1例并视物模糊，不良反应发生率较高。临床药师对不良反应的发现与确诊起到了非常重要的作用，并且对医师用药提出合理化建议，进行有效地干预，下面就典型病例进行分析：
2.1 病例1
患者男，76岁，主因慢性阻塞性肺疾病合并肺曲霉菌感染，给予静脉用伏立康唑0.2 g，q12 h，首次给予负荷剂量0.3 g，q12 h，6 d后续贯给予口服伏立康唑0.2 g，q12 h，应用伏立康唑第3天即出现腹壁及四肢水肿，给予布美他尼、呋塞米、螺内酯利尿，水肿不缓解。药师分析：患者出现周围性水肿，使用利尿药物效果不佳，考虑可能为某些药物引起的不良反应，患者当时应用了3种可引起水钠潴留的药物，包括左旋氨氯地平、甲泼尼龙琥珀酸钠、伏立康唑，其中伏立康唑具有最明显的时间关联性。患者先后停用左旋氨氯地平、甲泼尼龙琥珀酸钠，但由于治疗需要，未停用伏立康唑。后患者死亡，原因不详，直至死亡，患者水肿未减轻，考虑水肿的发生与伏立康唑密切相关。
2.2 病例2
患者男，主因肺部感染经验性应用静脉用伏立康唑0.2 g，q12 h，首次给予负荷剂量0.3 g，q12 h，15 d后续贯给予口服伏立康唑0.2 g，q12 h，伏立康唑应用20 d未发生不良反应，查肝肾功能正常。因患者反酸，加用泮托拉唑40 mg，qd，静点，第2天患者即出现双下肢乏力、不能站立，随后进行性加重，后出现肌肉疼痛、吞咽困难，并出现嗜睡、幻觉、颈项强直。临床药师凭借对不良反应的敏感性，提醒医生上述症状可能由药物引起，随即进行相关实验室检查，患者肌酐、血钾、转氨酶升高、血钠降低，提示多系统功能损害。经临床药师分析：伏立康唑在体内经CYP2C19、CYP2C9和CYP3A4代谢，其中CYP2C19是其主要的代谢酶，同时该药也是上述三种酶的抑制剂，而泮托拉唑为质子泵抑制剂(PPI)，在体内也主要经CYP2C19、CYP3A4代谢。虽然两种药物都使用了常规剂量，但同时使用可引起两药物血药浓度的升高，从而加重患者的不良反应，并且考虑到不良反应的发生与加用泮托拉唑存在明显的时间关联性，确定症状为伏立康唑、泮托拉唑共同作用导致的急性肾功能衰竭、肝损害、药物性肌病、神经系统损害。和主治医生沟通后，其表示认同，及时停用可疑药物，并给予吸氧、利尿、补碱、保肝、保肾等治疗，后患者各器官功能逐渐恢复。, http://www.100md.com(蔡然 张杰根 刘晓蒙)