链霉菌I06A-03304产生的二酮哌嗪类化合物的纯化及结构鉴定
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2014年6月25日
血管内皮细胞生长因子受体-胞内酪氨酸激酶,拮抗剂
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蒋忠科 张洋 郭连宏 姜蓉 孙承航 中国医学科学院&北京协和医学院医药生物技术研究所;
【摘要】目的分离鉴定链霉菌I06A-03304发酵液中具血管内皮细胞生长因子受体-2胞内酪氨酸激酶(VEGFR2-CD)抑制活性的次生代谢产物。方法采用大孔吸附树脂、羟丙基葡聚糖凝胶(Sephadex LH-20)、C-18反相色谱(ODS)、高压液相色谱(HPLC)等分离手段对次生代谢产物进行分离纯化;通过二级质谱(ESI+-MS2)、紫外光谱(UV)、红外光谱(IR)、核磁共振波谱(NMR)对其结构进行鉴定,以酶联免疫吸附试验(ELISA)法检测其次生代谢产物对VEGFR2-CD的抑制活性。结果分离得到两个二酮哌嗪类化合物:3304A和3304C;化合物3304A的化学结构与环(脯氨酸-亮氨酸)一致,化合物3304C的化学结构与环(脯氨酸-苯丙氨酸)一致,均对VEGFR2-CD表现出一定的抑制活性。结论化合物3304A和3304C是具有VEGFR2-CD抑制活性的二酮哌嗪类次生代谢产物,并为本研究首次报道。
【关键词】 血管内皮细胞生长因子受体-胞内酪氨酸激酶 链霉菌 二酮哌嗪 拮抗剂
【基金】国家十二五“重大新药创制”科技重大专项(编号2012ZX09301-002-001-018) 高等学校博士学科点专项科研基金新教师类项目(编号20131106120027) 北京市自然科学基金资助项目(编号7133249)
【分类号】R914
链霉菌属是主要的抗生素产生菌,该属微生物能合成具有各种生物活性的结构多样的次生代谢产物,是微生物药物的重要源泉[1]。VEGFR2是介导血管内皮生长因子(VEGF)活性的主要受体,VEGFR2拮抗剂能抑制VEGF活性,从而达到有效抑制肿瘤生长和转移的目的[2-3]。因此,以VEGFR2为靶点开
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