肝纤维化的发病机制和药物治疗现况(2)
HSCs作为肝脏的非实质细胞，位于Disse隙内，其激活和转化受多因子和多途径调节。药物治疗肝纤维化则需要从肝纤维化发生的多个途径进行阻止，抑制肝纤维化的发生[1]。
1.1 HSCs活化受炎症细胞和炎症因子影响
在肝脏损伤时，库普弗细胞被激活并释放大量炎症介质介导炎性因子，还分泌其他趋化因子募集其它炎症细胞聚集于损伤部位，加重炎症损伤。另外库普弗细胞释放的细胞因子能直接刺激HSCs增殖，合成胶原，增加纤维化形成，如活性氧簇(ROS)，TGF-β，PDGF，成细胞纤维因子，白细胞介素-6等[2]。
1.2 TGF-β信号转导通路刺激肝纤维化发生
TGF-β具有多种生物学功能，调节细胞的存活、分化、迁移、黏附及ECM成分的合成等，参与多种病理生理过程，特别在肝脏中发挥着重要作用[3]。当激活的TGF-β1与HSCs中的受体结合，激活受体，使与该受体结合的R-smad蛋白被磷酸化而激活，活化的R-smad与胞质共用的Co-Smad蛋白形成异源多聚体，转位进入胞核，Smad蛋白通过目的基因调节转录，主要表现为3种调节方式：①直接与DNA结合；②与其他的转录因子协同作用；③与转录复合活化物或复合抑制物结合调节靶基因。在正常情况下，TGF-β1在诱导Smad 2和Smad 3表达的同时，也快速诱导Smad 7表达，Smad 7能负反馈抑制TGF-β1，从而使细胞内TGF-β1/Smad信号通路处于正负平衡状态[3-4]。在慢性肝脏损伤的情况下，该平衡被打破，通过TGF-β1/Smad信号通路激活HSCs，促使HSCs增殖，转化为成纤维细胞，刺激ECM合成 ......
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1.1 HSCs活化受炎症细胞和炎症因子影响
在肝脏损伤时，库普弗细胞被激活并释放大量炎症介质介导炎性因子，还分泌其他趋化因子募集其它炎症细胞聚集于损伤部位，加重炎症损伤。另外库普弗细胞释放的细胞因子能直接刺激HSCs增殖，合成胶原，增加纤维化形成，如活性氧簇(ROS)，TGF-β，PDGF，成细胞纤维因子，白细胞介素-6等[2]。
1.2 TGF-β信号转导通路刺激肝纤维化发生
TGF-β具有多种生物学功能，调节细胞的存活、分化、迁移、黏附及ECM成分的合成等，参与多种病理生理过程，特别在肝脏中发挥着重要作用[3]。当激活的TGF-β1与HSCs中的受体结合，激活受体，使与该受体结合的R-smad蛋白被磷酸化而激活，活化的R-smad与胞质共用的Co-Smad蛋白形成异源多聚体，转位进入胞核，Smad蛋白通过目的基因调节转录，主要表现为3种调节方式：①直接与DNA结合；②与其他的转录因子协同作用；③与转录复合活化物或复合抑制物结合调节靶基因。在正常情况下，TGF-β1在诱导Smad 2和Smad 3表达的同时，也快速诱导Smad 7表达，Smad 7能负反馈抑制TGF-β1，从而使细胞内TGF-β1/Smad信号通路处于正负平衡状态[3-4]。在慢性肝脏损伤的情况下，该平衡被打破，通过TGF-β1/Smad信号通路激活HSCs，促使HSCs增殖，转化为成纤维细胞，刺激ECM合成 ......
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