内皮素轴与癌痛的研究进展(1)
[摘要] 癌痛严重影响癌症患者生存质量。由于癌痛发生机制多样化及阿片类药物的局限性，癌痛效果仍不佳，所以亟待寻找新的治疗靶点。现已制备大量成熟的癌痛模型，为癌痛机制研究提供良好的平台。内皮素轴包括内皮素及其受体。大量研究表明，在癌痛的发生发展中，内皮素通过激活内皮素受体而介导癌痛，且各种内皮素受体阻断剂干预癌痛的作用也得到了证实。同时，瞬时受体电位香草酸亚型1(TRPV1)在内皮素轴介导的癌痛中发挥重要作用，因此内皮素轴及TRPV1可能成为癌痛治疗新靶点。
[关键词] 内皮素-1；内皮素受体；癌痛；瞬时受体电位香草酸亚型1
[中图分类号] R738 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210(2015)05(c)-0033-04
[Abstract] Cancer patients often suffer pain. Because of the limitations of opioid drugs and the diverse mechanisms of cancer pain， the treatment is still poor. So it is urgent to find new therapeutic targets. There are many animal models of cancer pain which provides a platform for the study of mechanism in cancer pain. Endothelin axis includes endothelins and endothelins receptors. A lot of studies show that endothelins， activating endothelin receptors，mediate cancer pain and the effects of the blockers of endothelins receptors on cancer pain are confirmed. Meanwhile， the transient receptor potential cation channel subfamily V member 1 is involved in endothelin axis mediating cancer pain. Therefore endothelin axis and TRPV1 may be a new targets for cancer pain.
[Key words] Endothelin-1；endothelin receptors； Cancer pain； Transient receptor potential cation channel subfamily V member 1
随着癌症治疗的进步，大部分的癌症患者延长了生命，虽然生存率增加，癌症相关疼痛却长期存在，甚至癌症治愈后，慢性的癌痛仍旧持续。尤其是癌症晚期，70%～90%的癌症患者经历中重度疼痛。由于癌痛发生机制多样化、现有治疗方式的局限性及阿片类药物的副作用，癌性疼痛的管理仍是一个挑战。因此亟待寻找新的靶点治疗癌痛。目前，大量研究表明内皮素轴(内皮素及其受体)在癌痛的发生发展中起重要作用。本文阐述内皮素轴在癌痛中的作用及TRPV1如何参与内皮素介导癌痛，为癌痛治疗提供新思路。
1 内皮素的生物特性
内皮素是天然的多肽家族，具有促进生长、血管活性、致伤害性疼痛等作用，可导致组织及系统(如呼吸、循环、感觉、内分泌、中枢神经系统)功能改变。内皮素-1(ET-1)最初被内皮素细胞分泌而命名。随后发现在血管平滑肌细胞、粒细胞、血管系膜细胞、神经元、巨噬细胞等细胞中也分泌ET-1。除ET-1外，内皮素家族还包括内皮素-2(ET-2)、内皮素-3(ET-3)、白皮素-4(ET-4)。其中，以ET-1分泌最多。它们在结构上类似，但由不同的基因在不同的组织中转录翻译而成。
内皮素或其激动剂通过激动内皮素受体(ETA和ETB受体，均为G蛋白偶联受体)发挥作用。人类ETA、ETB受体存在51%同源氨基酸序列，而跨膜区域的蛋白同源性更高。这些G蛋白偶联型受体的选择性很大程度上由第二至第五个跨膜结构域决定。ETA受体在血管平滑肌细胞中大量表达，激动时，使钙离子内流，致平滑肌长时间收缩。ETB受体主要在内皮细胞上表达，可激活一氧化氮(NO)释放，致平滑肌细胞舒张。然而，在心脏组织，ETA受体也存在于血管内皮细胞中，介导细胞内Ca2+的升高，而在胃中，ETB受体在平滑肌细胞中表达，可介导其收缩。尽管这些受体通常独立地在特定的组织中分布，但ETA和ETB受体也在血管平滑肌细胞、星形胶质细胞，脉络丛上皮细胞、垂体前叶和心脏内皮细胞上共同表达。ETA、ETB受体对不同的配体显示出不同的选择性。ETB受体与ET-1、ET-2和ET-3有相等的亲和力，而ET-1与ETA受体结合力最强，ET-2次之，ET-3最弱。
2 内皮素轴与癌痛
现有的癌痛模型多通过将不同类型的癌细胞注射至骨或者软组织中来制备，这些模型表现出与人类癌痛高度的相似性。黄东等[1]采用鼠源性Lew's肺癌细胞接种至小鼠股骨来制备癌痛模型，该模型重现性好，与人类骨癌痛表现相似，是成熟的骨癌痛研究平台。通过将纤维肉瘤细胞接种至小鼠跟骨[2]及通过将溶骨性肉瘤细胞(2472)接种至股骨骨髓腔制备的癌痛小鼠[3]均表现出自发性疼痛和触诱发痛。同样，通过接种鳞状细胞癌细胞(SCC，HSC-3细胞线)、黑色素瘤(WM164细胞)，或具有高度侵袭性和转移性小鼠黑色素瘤(B16-BL6)细胞至小鼠足底软组织制备的癌痛模型表现出触诱发痛。在纤维肉瘤骨癌痛小鼠上，骨破坏发生于在触诱发痛发生之前，而冷痛觉过敏则发生于之后。在伴随肿瘤的发展而出现的癌痛中，已证实ET-1与内皮素受体发挥重要作用[3]。 (唐轶珣 黄东)
[关键词] 内皮素-1；内皮素受体；癌痛；瞬时受体电位香草酸亚型1
[中图分类号] R738 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210(2015)05(c)-0033-04
[Abstract] Cancer patients often suffer pain. Because of the limitations of opioid drugs and the diverse mechanisms of cancer pain， the treatment is still poor. So it is urgent to find new therapeutic targets. There are many animal models of cancer pain which provides a platform for the study of mechanism in cancer pain. Endothelin axis includes endothelins and endothelins receptors. A lot of studies show that endothelins， activating endothelin receptors，mediate cancer pain and the effects of the blockers of endothelins receptors on cancer pain are confirmed. Meanwhile， the transient receptor potential cation channel subfamily V member 1 is involved in endothelin axis mediating cancer pain. Therefore endothelin axis and TRPV1 may be a new targets for cancer pain.
[Key words] Endothelin-1；endothelin receptors； Cancer pain； Transient receptor potential cation channel subfamily V member 1
随着癌症治疗的进步，大部分的癌症患者延长了生命，虽然生存率增加，癌症相关疼痛却长期存在，甚至癌症治愈后，慢性的癌痛仍旧持续。尤其是癌症晚期，70%～90%的癌症患者经历中重度疼痛。由于癌痛发生机制多样化、现有治疗方式的局限性及阿片类药物的副作用，癌性疼痛的管理仍是一个挑战。因此亟待寻找新的靶点治疗癌痛。目前，大量研究表明内皮素轴(内皮素及其受体)在癌痛的发生发展中起重要作用。本文阐述内皮素轴在癌痛中的作用及TRPV1如何参与内皮素介导癌痛，为癌痛治疗提供新思路。
1 内皮素的生物特性
内皮素是天然的多肽家族，具有促进生长、血管活性、致伤害性疼痛等作用，可导致组织及系统(如呼吸、循环、感觉、内分泌、中枢神经系统)功能改变。内皮素-1(ET-1)最初被内皮素细胞分泌而命名。随后发现在血管平滑肌细胞、粒细胞、血管系膜细胞、神经元、巨噬细胞等细胞中也分泌ET-1。除ET-1外，内皮素家族还包括内皮素-2(ET-2)、内皮素-3(ET-3)、白皮素-4(ET-4)。其中，以ET-1分泌最多。它们在结构上类似，但由不同的基因在不同的组织中转录翻译而成。
内皮素或其激动剂通过激动内皮素受体(ETA和ETB受体，均为G蛋白偶联受体)发挥作用。人类ETA、ETB受体存在51%同源氨基酸序列，而跨膜区域的蛋白同源性更高。这些G蛋白偶联型受体的选择性很大程度上由第二至第五个跨膜结构域决定。ETA受体在血管平滑肌细胞中大量表达，激动时，使钙离子内流，致平滑肌长时间收缩。ETB受体主要在内皮细胞上表达，可激活一氧化氮(NO)释放，致平滑肌细胞舒张。然而，在心脏组织，ETA受体也存在于血管内皮细胞中，介导细胞内Ca2+的升高，而在胃中，ETB受体在平滑肌细胞中表达，可介导其收缩。尽管这些受体通常独立地在特定的组织中分布，但ETA和ETB受体也在血管平滑肌细胞、星形胶质细胞，脉络丛上皮细胞、垂体前叶和心脏内皮细胞上共同表达。ETA、ETB受体对不同的配体显示出不同的选择性。ETB受体与ET-1、ET-2和ET-3有相等的亲和力，而ET-1与ETA受体结合力最强，ET-2次之，ET-3最弱。
2 内皮素轴与癌痛
现有的癌痛模型多通过将不同类型的癌细胞注射至骨或者软组织中来制备，这些模型表现出与人类癌痛高度的相似性。黄东等[1]采用鼠源性Lew's肺癌细胞接种至小鼠股骨来制备癌痛模型，该模型重现性好，与人类骨癌痛表现相似，是成熟的骨癌痛研究平台。通过将纤维肉瘤细胞接种至小鼠跟骨[2]及通过将溶骨性肉瘤细胞(2472)接种至股骨骨髓腔制备的癌痛小鼠[3]均表现出自发性疼痛和触诱发痛。同样，通过接种鳞状细胞癌细胞(SCC，HSC-3细胞线)、黑色素瘤(WM164细胞)，或具有高度侵袭性和转移性小鼠黑色素瘤(B16-BL6)细胞至小鼠足底软组织制备的癌痛模型表现出触诱发痛。在纤维肉瘤骨癌痛小鼠上，骨破坏发生于在触诱发痛发生之前，而冷痛觉过敏则发生于之后。在伴随肿瘤的发展而出现的癌痛中，已证实ET-1与内皮素受体发挥重要作用[3]。 (唐轶珣 黄东)