2.3 PIs诱导内质网应激

    当积累的错误折叠的蛋白质或其他应力破坏了内质网平衡，未折叠蛋白反应(unfolded protein response，UPR)被触发，从而导致蛋白翻译受阻和细胞周期阻滞[17-18]。奈非那韦和其他PIs可以引起ER应激[19]。在脂肪肉瘤和去势抵抗前列腺癌细胞株(具有脂肪性表型)中，奈非那韦通过抑制位点2蛋白酶诱导ER应激，导致与固醇调节元件相结合的蛋白-1(SREBP-1)受损，以及激活转录因子6[20]。这正好验证了所知PIs的毒性——脂肪代谢不良，可能是由SREBP-1水平的增加引起的[1]。正确的蛋白质折叠是由分子伴侣协助完成的，错误折叠的蛋白质的降解主要在蛋白酶体进行。因此，通过PIs干扰上述功能会导致ER应激[21]。Liu等[22]研究指出洛匹那韦和利托那韦通过激活ER应激来增加头颈部鳞癌细胞对放疗的敏感性。奈非那韦还具有抗蛋白酶体的细胞类型依赖性[16，23]。然而在一项研究中，奈非那韦抑制乳腺癌细胞裂解物从而部分抑制蛋白酶体活性，但引起ER应激机制不同于蛋白酶体抑制剂[15] ......