自噬在肿瘤放射增敏中的研究进展(1)
[摘要] 细胞自噬是进化上相对保守的过程，在细胞的生长、分化及维持内稳态等方面都扮演着重要角色。研究表明，细胞自噬与人类肿瘤的发生、发展密切相关，并有助于放射中的抗肿瘤作用。在肿瘤治疗中放射治疗是一个非常有效的治疗方法，然而，大部分肿瘤存在放疗抵抗。放疗受很多因素的影响，如肿瘤组织的乏氧程度、DNA损伤修复能力及肿瘤干细胞的存在等。本研究回顾自噬与放疗间的关系发现，以上三种因素很可能是放疗中自噬的潜在分子机制，并探讨了临床中这些关系和机制的治疗意义。
[关键词] 自噬；放疗敏感性；乏氧；DNA损伤；肿瘤干细胞
[中图分类号] R730.5 [文献标识码] A [文章编号] 1674-4721(2016)08(b)-0057-05
[Abstract] Autophagy is a relatively conservative process， which plays an important role in cell growth， differentiation and maintaining homeostasis. Studies have indicated that autophagy is closely related to the occurrence and development of human cancer， and contributes to the antineoplastic effects of radiation. Radiation is an important strategy in cancer treatment. However， many types of cancer show radioresistance. The effects of radiotherapy are affected by factors， including the degree of tumor tissue hypoxia， the ability to repair DNA damage， and the presence of cancer stem cells. This article reviews the relationships between autophagy and radiotherapy， find that the three factors in cancer radiation maybe the possible underlying molecular mechanisms of autophagy. The therapeutic implications of these relationships and mechanisms in clinical settings are also discussed.
[Key words] Autophagy； Radiosensitivity； Hypoxia； DNA damage； Cancerstemcells
细胞自噬是由应激诱导的高度保守的自我消化和细胞存活过程，它参与机体内环境稳态、发育以及多种生理、病理过程。在该过程中胞质中的蛋白质和紊乱的细胞器首先被双层膜结构包裹，形成自噬体。自噬体是一个双层膜的囊泡与细胞质隔离。随后溶酶体融入自噬体消化其内容物，提供一些代谢物，为大分子的合成提供能量来源，然而细胞的幸存和死亡取决于这一现象的严重程度和持续时间[1]。
1 自噬发生过程
自噬首先是由Ashford和Porter在1962年提出的，他们用电子显微镜观察到人细胞中存在“自己吃自己”的现象[2]。自噬分三种：巨自噬(macroautophagy)，细胞通过双膜结构包裹细胞质中老化或损坏的细胞器和蛋白质，并与溶酶体结合将其降解；微自噬(microautophagy)，是待降解物质直接被溶酶体吸收并降解的过程；分子伴侣介导的自噬(Chaperone-mediated autophagy，CMA)，通过这种方式降解的蛋白质通常含有分子伴侣识别序列KFERQ，在细胞质中被分子伴侣蛋白HSC70识别，最终进入溶酶体被降解。而巨自噬(简称自噬)是细胞自噬的主要形式，也是本文中重点讨论的一种自噬。
自噬首先通过Unc-51-like激酶复合物ULK-Atg13-FIP200激活[3-5]。Unc-51-like自噬激活激酶1(ULK1)被哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTORC)和腺苷酸激活蛋白激酶(AMPK)直接磷酸化，分别引起其活性的下调和上调[6]。其次，PIK3C3-Beclin1-Vps15-Atg复合物与Beclin-1也是自噬体形成所必须的。两者结合相互作用，增强了PIK3C3活性，其产物IP3是自噬体形成的关键分子。除此之外，自噬相关基因(Autophagy-related gene，Atg)也是自噬发展过程中所必需的。双膜结构的延伸主要由Atg3、Atg7、LC3和Atg5-Atg12-Atg16L复合体相互作用共同完成，任何一个蛋白缺陷都会导致自噬过程无法正常进行[7-10]。在肿瘤细胞中LC3有两种存在形式：LC3-Ⅰ和LC3-Ⅱ。LC3-Ⅱ与自噬体的膜密切相关，被认为是检测自噬的特异性标志[11]。因此，可以通过检测细胞内LC3-Ⅱ的含量，判断自噬的活性及其细胞状态。
2 自噬与肿瘤放疗
目前大量研究表明，在人类恶性肿瘤细胞中都存在自噬活性改变，足以说明自噬与肿瘤的发生、发展存在一定关系，且在肿瘤的不同阶段发挥不同的作用。
放射治疗是目前控制肿瘤生长的有效治疗方法，然而，现在很多肿瘤具有放疗抵抗[12]。因此，提高肿瘤的放疗敏感性引起了广大研究者的兴趣。研究表明，放疗可以诱发自噬，自噬可以清除放疗产生的受损细胞器及蛋白质从而形成一种放射耐受机制[13]。Kim等[14]在实验时发现，卡巴西平(carbamazepine，CBZ)可以诱导细胞自噬，自噬被诱导后增加了细胞对放射的抵抗从而起到保护细胞的作用。Wu等[15]研究显示，自噬增强口腔鳞状细胞癌放疗患者的抗癌作用。与此相反，一些研究有不同的发现，Chang等[16]与Kim等[17]在研究敲除骨桥蛋白基因和PTEN基因的肺癌细胞时发现，基因敲出后细胞自噬活性提高，细胞对放射敏感性显著提高。 (宋洪美 何田丽 马建新)
[关键词] 自噬；放疗敏感性；乏氧；DNA损伤；肿瘤干细胞
[中图分类号] R730.5 [文献标识码] A [文章编号] 1674-4721(2016)08(b)-0057-05
[Abstract] Autophagy is a relatively conservative process， which plays an important role in cell growth， differentiation and maintaining homeostasis. Studies have indicated that autophagy is closely related to the occurrence and development of human cancer， and contributes to the antineoplastic effects of radiation. Radiation is an important strategy in cancer treatment. However， many types of cancer show radioresistance. The effects of radiotherapy are affected by factors， including the degree of tumor tissue hypoxia， the ability to repair DNA damage， and the presence of cancer stem cells. This article reviews the relationships between autophagy and radiotherapy， find that the three factors in cancer radiation maybe the possible underlying molecular mechanisms of autophagy. The therapeutic implications of these relationships and mechanisms in clinical settings are also discussed.
[Key words] Autophagy； Radiosensitivity； Hypoxia； DNA damage； Cancerstemcells
细胞自噬是由应激诱导的高度保守的自我消化和细胞存活过程，它参与机体内环境稳态、发育以及多种生理、病理过程。在该过程中胞质中的蛋白质和紊乱的细胞器首先被双层膜结构包裹，形成自噬体。自噬体是一个双层膜的囊泡与细胞质隔离。随后溶酶体融入自噬体消化其内容物，提供一些代谢物，为大分子的合成提供能量来源，然而细胞的幸存和死亡取决于这一现象的严重程度和持续时间[1]。
1 自噬发生过程
自噬首先是由Ashford和Porter在1962年提出的，他们用电子显微镜观察到人细胞中存在“自己吃自己”的现象[2]。自噬分三种：巨自噬(macroautophagy)，细胞通过双膜结构包裹细胞质中老化或损坏的细胞器和蛋白质，并与溶酶体结合将其降解；微自噬(microautophagy)，是待降解物质直接被溶酶体吸收并降解的过程；分子伴侣介导的自噬(Chaperone-mediated autophagy，CMA)，通过这种方式降解的蛋白质通常含有分子伴侣识别序列KFERQ，在细胞质中被分子伴侣蛋白HSC70识别，最终进入溶酶体被降解。而巨自噬(简称自噬)是细胞自噬的主要形式，也是本文中重点讨论的一种自噬。
自噬首先通过Unc-51-like激酶复合物ULK-Atg13-FIP200激活[3-5]。Unc-51-like自噬激活激酶1(ULK1)被哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTORC)和腺苷酸激活蛋白激酶(AMPK)直接磷酸化，分别引起其活性的下调和上调[6]。其次，PIK3C3-Beclin1-Vps15-Atg复合物与Beclin-1也是自噬体形成所必须的。两者结合相互作用，增强了PIK3C3活性，其产物IP3是自噬体形成的关键分子。除此之外，自噬相关基因(Autophagy-related gene，Atg)也是自噬发展过程中所必需的。双膜结构的延伸主要由Atg3、Atg7、LC3和Atg5-Atg12-Atg16L复合体相互作用共同完成，任何一个蛋白缺陷都会导致自噬过程无法正常进行[7-10]。在肿瘤细胞中LC3有两种存在形式：LC3-Ⅰ和LC3-Ⅱ。LC3-Ⅱ与自噬体的膜密切相关，被认为是检测自噬的特异性标志[11]。因此，可以通过检测细胞内LC3-Ⅱ的含量，判断自噬的活性及其细胞状态。
2 自噬与肿瘤放疗
目前大量研究表明，在人类恶性肿瘤细胞中都存在自噬活性改变，足以说明自噬与肿瘤的发生、发展存在一定关系，且在肿瘤的不同阶段发挥不同的作用。
放射治疗是目前控制肿瘤生长的有效治疗方法，然而，现在很多肿瘤具有放疗抵抗[12]。因此，提高肿瘤的放疗敏感性引起了广大研究者的兴趣。研究表明，放疗可以诱发自噬，自噬可以清除放疗产生的受损细胞器及蛋白质从而形成一种放射耐受机制[13]。Kim等[14]在实验时发现，卡巴西平(carbamazepine，CBZ)可以诱导细胞自噬，自噬被诱导后增加了细胞对放射的抵抗从而起到保护细胞的作用。Wu等[15]研究显示，自噬增强口腔鳞状细胞癌放疗患者的抗癌作用。与此相反，一些研究有不同的发现，Chang等[16]与Kim等[17]在研究敲除骨桥蛋白基因和PTEN基因的肺癌细胞时发现，基因敲出后细胞自噬活性提高，细胞对放射敏感性显著提高。 (宋洪美 何田丽 马建新)