血管生成相关因子在口腔鳞癌中的研究进展(1)
[摘要] 肿瘤的发展及转移与血管生成关系密切，当肿瘤生长至一定程度，在多种因子的调节作用下，瘤体通过血管新生从宿主获取生长所需的营养及氧气，转运代谢产物，同时新生血管在一定程度上为肿瘤细胞的转移及扩散创造了条件。近年来，随着肿瘤与血管生成之间研究的不断深入，以抗血管生成为靶点的口腔鳞癌综合序列治疗日益引起重视。本文就影响血管生成的相关因子在口腔鳞癌中的研究现状进行综述。
[关键词] 口腔鳞癌；血管生成；细胞因子；酶
[中图分类号] R781 [文献标识码] A [文章编号] 1674-4721(2016)11(a)-0057-04
口腔鳞癌作为口腔颌面部最为常见的恶性肿瘤，其传统治疗以手术结合放化疗为主。近年来，贝伐单抗等以抗肿瘤血管生成为靶点的药物为临床治疗结直肠癌、乳腺癌等常见恶性肿瘤开创了新节点，同时也为口腔鳞癌的临床治疗提供了新视角。本文就血管生成相关因子在口腔鳞癌中的研究現状进行综述，以期为抗血管生成在口腔鳞癌治疗的应用提供思路。
1 肿瘤血管生成的生理基础
1971年Folkman提出“肿瘤的生长及扩散依赖血管生成”这一概念，认为肿瘤的生长可分为无血管期及血管期。当瘤体<1 mm3，肿瘤聚集体可通过组织间弥散作用获得营养、氧气并转移代谢废物；而当体积>1 mm3，瘤体便无法仅依靠弥散作用获得维持生长所需的物质，维持局部微环境稳态，此时血管新生就显得尤为重要，若无新生血管向瘤体内长入，肿瘤便无法继续增长，甚至发生沉默或退化[1]。
通常对哺乳动物而言，除雌性生理周期外，血管系统在健康成年动物体内呈静止状态，而仅在外伤、肿瘤等特殊病理条件下，血管新生才被激活。基于这一规律，Hanahan等[2]提出“血管生成开关(angiogenic switch)”假说，认为血管新生过程受到血管生成诱导因子与抑制因子的“开关”调控，只有当诱导因子上调或抑制因子下调时，这一“开关”被激活，肿瘤血管新生才得以进行。
2 促血管生成相关因子
血管生成过程受多种促血管生长因子的调控，包括血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)、基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinases，MMPs)、碱性成纤维细胞生长因子(basic fibroblast growth factor，bFGF)、血管生成素(angiopoietin，ANGPT)、环氧化酶(cyclooxygenase，COX)、血小板源性生长因子、表皮生长因子、转化生长因子、survivin蛋白等。本文就相对重要的因子进行概述。
2.1 VEGF
VEGF是一类对内皮细胞具有高度特异性作用，在胚胎形成及人体正常生长发育过程中影响血管生成的重要因子，为心血管系统的正常构建奠定了基础[3]。通常在脉管系统形成后，VEGF在正常组织内低表达，而在实性肿瘤及部分造血源性肿瘤中过表达，且对于口腔鳞癌、乳腺癌、结肠癌、食管癌等恶性肿瘤，VEGF是评价其预后的重要指标[4]。其主要功能包括：①促进血管内皮及淋巴管内皮细胞的增殖；②调节血管通透性；③舒张血管；④对神经细胞、肺上皮细胞、心肌细胞等的营养作用[3]。
现阶段研究认为，VEGF与口腔鳞癌进展及转移关系密切。Kukreja等[5]发现，口腔鳞癌癌巢及瘤内上皮均可见VEGF表达，且表达水平与肿瘤病理分期呈正相关，同时癌组织中微血管密度(microvessel density，MVD)较正常组织及癌前病变显著升高。Sales等[6]发现，原发灶及癌周组织内VEGF-A及其mRNA表达显著高于正常组织，同时其在癌周组织中的表达明显高于原发灶，病变组织内VEGF-A 表达水平与病变大小及淋巴结转移程度呈正相关，认为VEGF-A与口腔鳞癌转移相关，癌周组织参与了VEGF-A的生成。
2.2 ANGPT
ANGPT属于分泌型低聚糖蛋白，包含Ang-1、Ang-2、Ang-3、Ang-4四种亚型，其中以Ang-2与肿瘤血管生成关系最为密切。Ang-2由血管内皮细胞产生，作为酪氨酸激酶受体-2(tyrosine kinase receptor-2，Tie-2)部分激动剂，过表达的Ang-2可与Ang-1竞争结合Tie-2，抑制由Ang-1诱导的PI3K、Akt、Grb2等信号通路，降低血管基底膜的稳定性，抑制血管内皮细胞及管周细胞的相互作用及血管的自我修复作用[7]，为口腔鳞癌血管新生创造条件。
Li等[8-9]发现，癌组织内MVD较正常及癌周组织明显升高，而血管成熟度明显降低，MVD及血管成熟度与Ang-2表达水平显著相关，认为Ang-2与口腔鳞癌内血管生成及成熟关系密切；并进一步发现，过表达的Ang-2可诱导TCA8113舌癌细胞产生波形蛋白并抑制黏钙素的表达，提高肿瘤细胞的迁移及局部浸润能力，同时Ang-2可诱导肿瘤细胞表达VEGF，促进瘤体内血管生成。梁博[10]发现，鳞癌组织内MVD显著高于正常组织，且Ang-2及其mRNA表达明显增高，Ang-2表达水平与MVD呈正相关，认为Ang-2是口腔鳞癌的血管生成的影响因子。
2.3 bFGF
bFGF在机体的创伤修复及血管生成中具有重要作用[11]。作为成纤维细胞生长因子成员之一，其几乎在所有细胞皆有表达，经与内皮细胞表面的酪氨酸激酶FGF受体-1/2(tyrosine kinase FGF receptor-1/2，TK-FGFR-1/2)、肝素硫酸蛋白多糖等结合后，可促进内皮细胞的增殖及迁移，诱导内皮细胞在基底膜上的改组并形成管腔样结构[12]，同时可激活VEGF/VEGFR系统，协同促进肿瘤及胚胎的血管生成[11]。
大量研究表明，bFGF与口腔鳞癌转移关系密切。He[13]发现，口腔鳞癌内bFGF含量显著高于正常组织，其表达水平与瘤体内MVD呈正相关，与患者的年龄、病理分期、淋巴结转移程度关系密切。Hase等[14]发现，约67%的口腔鳞癌病例中，bFGF/FGFR1可见明显表达，其表达强度与肿瘤局部侵袭及淋巴结转移率呈正相关，认为bFGF/FGFR1的表达水平与口腔鳞癌浸润转移有关，是口腔鳞癌预后评估的依据。, 百拇医药(闻哲 张霓霓 黄桂林)
[关键词] 口腔鳞癌；血管生成；细胞因子；酶
[中图分类号] R781 [文献标识码] A [文章编号] 1674-4721(2016)11(a)-0057-04
口腔鳞癌作为口腔颌面部最为常见的恶性肿瘤，其传统治疗以手术结合放化疗为主。近年来，贝伐单抗等以抗肿瘤血管生成为靶点的药物为临床治疗结直肠癌、乳腺癌等常见恶性肿瘤开创了新节点，同时也为口腔鳞癌的临床治疗提供了新视角。本文就血管生成相关因子在口腔鳞癌中的研究現状进行综述，以期为抗血管生成在口腔鳞癌治疗的应用提供思路。
1 肿瘤血管生成的生理基础
1971年Folkman提出“肿瘤的生长及扩散依赖血管生成”这一概念，认为肿瘤的生长可分为无血管期及血管期。当瘤体<1 mm3，肿瘤聚集体可通过组织间弥散作用获得营养、氧气并转移代谢废物；而当体积>1 mm3，瘤体便无法仅依靠弥散作用获得维持生长所需的物质，维持局部微环境稳态，此时血管新生就显得尤为重要，若无新生血管向瘤体内长入，肿瘤便无法继续增长，甚至发生沉默或退化[1]。
通常对哺乳动物而言，除雌性生理周期外，血管系统在健康成年动物体内呈静止状态，而仅在外伤、肿瘤等特殊病理条件下，血管新生才被激活。基于这一规律，Hanahan等[2]提出“血管生成开关(angiogenic switch)”假说，认为血管新生过程受到血管生成诱导因子与抑制因子的“开关”调控，只有当诱导因子上调或抑制因子下调时，这一“开关”被激活，肿瘤血管新生才得以进行。
2 促血管生成相关因子
血管生成过程受多种促血管生长因子的调控，包括血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)、基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinases，MMPs)、碱性成纤维细胞生长因子(basic fibroblast growth factor，bFGF)、血管生成素(angiopoietin，ANGPT)、环氧化酶(cyclooxygenase，COX)、血小板源性生长因子、表皮生长因子、转化生长因子、survivin蛋白等。本文就相对重要的因子进行概述。
2.1 VEGF
VEGF是一类对内皮细胞具有高度特异性作用，在胚胎形成及人体正常生长发育过程中影响血管生成的重要因子，为心血管系统的正常构建奠定了基础[3]。通常在脉管系统形成后，VEGF在正常组织内低表达，而在实性肿瘤及部分造血源性肿瘤中过表达，且对于口腔鳞癌、乳腺癌、结肠癌、食管癌等恶性肿瘤，VEGF是评价其预后的重要指标[4]。其主要功能包括：①促进血管内皮及淋巴管内皮细胞的增殖；②调节血管通透性；③舒张血管；④对神经细胞、肺上皮细胞、心肌细胞等的营养作用[3]。
现阶段研究认为，VEGF与口腔鳞癌进展及转移关系密切。Kukreja等[5]发现，口腔鳞癌癌巢及瘤内上皮均可见VEGF表达，且表达水平与肿瘤病理分期呈正相关，同时癌组织中微血管密度(microvessel density，MVD)较正常组织及癌前病变显著升高。Sales等[6]发现，原发灶及癌周组织内VEGF-A及其mRNA表达显著高于正常组织，同时其在癌周组织中的表达明显高于原发灶，病变组织内VEGF-A 表达水平与病变大小及淋巴结转移程度呈正相关，认为VEGF-A与口腔鳞癌转移相关，癌周组织参与了VEGF-A的生成。
2.2 ANGPT
ANGPT属于分泌型低聚糖蛋白，包含Ang-1、Ang-2、Ang-3、Ang-4四种亚型，其中以Ang-2与肿瘤血管生成关系最为密切。Ang-2由血管内皮细胞产生，作为酪氨酸激酶受体-2(tyrosine kinase receptor-2，Tie-2)部分激动剂，过表达的Ang-2可与Ang-1竞争结合Tie-2，抑制由Ang-1诱导的PI3K、Akt、Grb2等信号通路，降低血管基底膜的稳定性，抑制血管内皮细胞及管周细胞的相互作用及血管的自我修复作用[7]，为口腔鳞癌血管新生创造条件。
Li等[8-9]发现，癌组织内MVD较正常及癌周组织明显升高，而血管成熟度明显降低，MVD及血管成熟度与Ang-2表达水平显著相关，认为Ang-2与口腔鳞癌内血管生成及成熟关系密切；并进一步发现，过表达的Ang-2可诱导TCA8113舌癌细胞产生波形蛋白并抑制黏钙素的表达，提高肿瘤细胞的迁移及局部浸润能力，同时Ang-2可诱导肿瘤细胞表达VEGF，促进瘤体内血管生成。梁博[10]发现，鳞癌组织内MVD显著高于正常组织，且Ang-2及其mRNA表达明显增高，Ang-2表达水平与MVD呈正相关，认为Ang-2是口腔鳞癌的血管生成的影响因子。
2.3 bFGF
bFGF在机体的创伤修复及血管生成中具有重要作用[11]。作为成纤维细胞生长因子成员之一，其几乎在所有细胞皆有表达，经与内皮细胞表面的酪氨酸激酶FGF受体-1/2(tyrosine kinase FGF receptor-1/2，TK-FGFR-1/2)、肝素硫酸蛋白多糖等结合后，可促进内皮细胞的增殖及迁移，诱导内皮细胞在基底膜上的改组并形成管腔样结构[12]，同时可激活VEGF/VEGFR系统，协同促进肿瘤及胚胎的血管生成[11]。
大量研究表明，bFGF与口腔鳞癌转移关系密切。He[13]发现，口腔鳞癌内bFGF含量显著高于正常组织，其表达水平与瘤体内MVD呈正相关，与患者的年龄、病理分期、淋巴结转移程度关系密切。Hase等[14]发现，约67%的口腔鳞癌病例中，bFGF/FGFR1可见明显表达，其表达强度与肿瘤局部侵袭及淋巴结转移率呈正相关，认为bFGF/FGFR1的表达水平与口腔鳞癌浸润转移有关，是口腔鳞癌预后评估的依据。, 百拇医药(闻哲 张霓霓 黄桂林)