中药调控DNA甲基化修饰的研究进展(1)
[摘要] 表观遗传学是生物体表型或基因表达的遗传改变，但是它的改变没有影响DNA序列的变化，它强调了基因和环境的相互作用，已逐渐变为热点内容在生命科学前沿研究中。作为表观遗传研究进展内容中的一部分和应答机体内外环境变化的一种可逆修饰方式，DNA甲基化模式的异常与很多疾病有关。有研究表明，中药可以通过干预DNA甲基化修饰过程来发挥其疗效。本文分别从不同药性中药、中药单体及中药复方等方面对中药在调控DNA甲基化修饰过程的研究进行综述，以期为进一步研究中药在疾病治疗过程中的作用靶点及其机制提供理论依据。
[关键词] 中药；DNA甲基化；研究进展
[中图分类号] Q523 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210(2017)06(c)-0030-04
[Abstract] Epigenetics is a genetic change of the organism phenotype or gene expression， but its alterations do not involve the changes of DNA sequences， which emphasizes the interaction between genes and environment， and it has been becoming a hot content in the frontier research of life sciences. As one content of the research progress of epigenetics and a kind of reversible modification in response to internal and external environmental changes， the abnormal of DNA methylation pattern is associated with many diseases. Previous studies show that the traditional Chinese medicine plays a role for disease treatment by DNA methylation modification. This paper summarizes the recent studies of traditional Chinese medicine in regulating the DNA methylation from the aspects of different drug properties of traditional Chinese medicine， traditional Chinese medicine monomer and Chinese compound formula， so as to provide theoretical basis for further studying the targets and mechanism of traditional Chinese medicine in the process of treatment.
[Key words] Traditional Chinese medicine； DNA methylation； Research progress
表觀遗传学是将遗传因素和环境因素的系统整合，使得生物系统不仅具有像基因组一样复杂系统的稳定性，同时还具有很好的适应性和精准的反应性[1]。因此，现代表观遗传学原理与中医的整体观念、天人相应等理论不谋而合。DNA甲基化是表观遗传学重要的研究内容之一，通常是指由DNA甲基转移酶的催化的DNA序列中腺嘌呤(A)或胞嘧啶(C)中的碱基与甲基(-CH3)发生共价结合，DNA甲基化可以通过细胞分裂传递给子细胞。现代研究表明，中药具有很强的调节DNA甲基化水平的能力。本文综述了中药在对DNA发生甲基化修饰所产生的影响，进而进一步探索了中药与DNA甲基化修饰之间所具有的关系。
1 DNA甲基化的概述
DNA甲基化是表观遗传机制中最早被发现与基因沉默相关的内容[2]，一般是在基因调控元件(如启动子)的CpG区域发生-5mC的修饰，即在DNA甲基化转移酶(DNA-methyl transferase，DNMT)作用下，甲基基团合成到CpG中胞嘧啶第5位碳原子上[3]的过程。因此，DNA甲基化转移酶在对调控DNA甲基化、遗传印记、胚胎发育、正常细胞功能的维持以及人类疾病的发生均起着重要作用。DNMT在哺乳动物家族中包含5个成员，分别为DNMT1、DNMT2、DNMT3A、DNMT3B和DNMT3L，但具有甲基转移活性只有DNMT1、DNMT3A和DNMT3B[4]。当细胞中非甲基化CpG被甲基化后，甲基结合蛋白便与之结合，染色质构象发生改变并导致基因表达沉默。如果在启动子区域发生DNA甲基化，转录因子与启动子结合将直接受到阻碍，导致基因转录水平降低或不能转录[5-6]。研究表明，DNA甲基化修饰可通过多种途径调控特定基因的表达，影响细胞发展进程，维持细胞稳定，一旦甲基化修饰出现异常，就会引起相应疾病的发生[7]。DNMT家族在DNA甲基化修饰过程中起到了非常重要的调控作用，而中药对DNA甲基化调控作用正是通过调节DNMT家族表达水平来实现的。
2 中药对DNA甲基化的调控
2.1 不同药性中药对DNA甲基化的影响
中药的药性分为寒、热、温、凉，而不同药性的中药对DNMT家族的调控作用也不同。一般来说，寒、凉药具有清热、泻火、利尿、化痰、凉血、滋阴、通便、开窍、熄风等作用。例如绿茶对DNMT表达起到抑制作用的是它的主要成分茶多酚和生物黄酮，进而调控DNA甲基化水平[8]。中药野生甘菊的主要成分是小白菊内酯，小白菊内酯可利用其自身携带的γ-亚甲基内酯环与Cys1226 巯基发生烷基化反应[9]，通过催化结构域硫醇盐来干扰转录因子Sp1与DNMT1启动区结合，抑制DNMT1表达，从而导致细胞在G1期出现静息[10]。研究发现，雷公藤根提取物雷公藤甲素可有效抑制乳腺癌细胞MCF-7中DNMT1、DNMT3A和DNMT3B基因的表达，进而调控p53和p73基因启动子区的甲基化水平，抑制MCF-7细胞增殖[11]。雷公藤甲素还可通过抑制人髓系白血病细胞系HL-60细胞DNMT1和DNMT3B基因表达来调控DAPK-1基因的甲基化水平，并促使DAPK-1基因表达水平上升来抑制HL-60细胞增殖及诱导细胞凋亡[12]。与寒凉药不同，温热药一般具有温阳、散寒、利水、通络以及暖肝散结、回阳救逆等作用。例如有一种很好的DNA甲基化抑制剂姜黄素，它主要从我国传统中药姜黄根茎中提取，能通过抑制DNMT1活性来调控整个基因组的DNA甲基化水平。在中药丹参提取物丹参酮ⅡA处理后的肝癌HepG2细胞中，发现DNMT1的mRNA表达水平明显下降，提示丹参酮可通过调控DNA甲基化水平来抑制HepG2细胞的增殖[13]。, http://www.100md.com(汤琛琛 刘亚敏 石玉琳 陈启龙)
[关键词] 中药；DNA甲基化；研究进展
[中图分类号] Q523 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210(2017)06(c)-0030-04
[Abstract] Epigenetics is a genetic change of the organism phenotype or gene expression， but its alterations do not involve the changes of DNA sequences， which emphasizes the interaction between genes and environment， and it has been becoming a hot content in the frontier research of life sciences. As one content of the research progress of epigenetics and a kind of reversible modification in response to internal and external environmental changes， the abnormal of DNA methylation pattern is associated with many diseases. Previous studies show that the traditional Chinese medicine plays a role for disease treatment by DNA methylation modification. This paper summarizes the recent studies of traditional Chinese medicine in regulating the DNA methylation from the aspects of different drug properties of traditional Chinese medicine， traditional Chinese medicine monomer and Chinese compound formula， so as to provide theoretical basis for further studying the targets and mechanism of traditional Chinese medicine in the process of treatment.
[Key words] Traditional Chinese medicine； DNA methylation； Research progress
表觀遗传学是将遗传因素和环境因素的系统整合，使得生物系统不仅具有像基因组一样复杂系统的稳定性，同时还具有很好的适应性和精准的反应性[1]。因此，现代表观遗传学原理与中医的整体观念、天人相应等理论不谋而合。DNA甲基化是表观遗传学重要的研究内容之一，通常是指由DNA甲基转移酶的催化的DNA序列中腺嘌呤(A)或胞嘧啶(C)中的碱基与甲基(-CH3)发生共价结合，DNA甲基化可以通过细胞分裂传递给子细胞。现代研究表明，中药具有很强的调节DNA甲基化水平的能力。本文综述了中药在对DNA发生甲基化修饰所产生的影响，进而进一步探索了中药与DNA甲基化修饰之间所具有的关系。
1 DNA甲基化的概述
DNA甲基化是表观遗传机制中最早被发现与基因沉默相关的内容[2]，一般是在基因调控元件(如启动子)的CpG区域发生-5mC的修饰，即在DNA甲基化转移酶(DNA-methyl transferase，DNMT)作用下，甲基基团合成到CpG中胞嘧啶第5位碳原子上[3]的过程。因此，DNA甲基化转移酶在对调控DNA甲基化、遗传印记、胚胎发育、正常细胞功能的维持以及人类疾病的发生均起着重要作用。DNMT在哺乳动物家族中包含5个成员，分别为DNMT1、DNMT2、DNMT3A、DNMT3B和DNMT3L，但具有甲基转移活性只有DNMT1、DNMT3A和DNMT3B[4]。当细胞中非甲基化CpG被甲基化后，甲基结合蛋白便与之结合，染色质构象发生改变并导致基因表达沉默。如果在启动子区域发生DNA甲基化，转录因子与启动子结合将直接受到阻碍，导致基因转录水平降低或不能转录[5-6]。研究表明，DNA甲基化修饰可通过多种途径调控特定基因的表达，影响细胞发展进程，维持细胞稳定，一旦甲基化修饰出现异常，就会引起相应疾病的发生[7]。DNMT家族在DNA甲基化修饰过程中起到了非常重要的调控作用，而中药对DNA甲基化调控作用正是通过调节DNMT家族表达水平来实现的。
2 中药对DNA甲基化的调控
2.1 不同药性中药对DNA甲基化的影响
中药的药性分为寒、热、温、凉，而不同药性的中药对DNMT家族的调控作用也不同。一般来说，寒、凉药具有清热、泻火、利尿、化痰、凉血、滋阴、通便、开窍、熄风等作用。例如绿茶对DNMT表达起到抑制作用的是它的主要成分茶多酚和生物黄酮，进而调控DNA甲基化水平[8]。中药野生甘菊的主要成分是小白菊内酯，小白菊内酯可利用其自身携带的γ-亚甲基内酯环与Cys1226 巯基发生烷基化反应[9]，通过催化结构域硫醇盐来干扰转录因子Sp1与DNMT1启动区结合，抑制DNMT1表达，从而导致细胞在G1期出现静息[10]。研究发现，雷公藤根提取物雷公藤甲素可有效抑制乳腺癌细胞MCF-7中DNMT1、DNMT3A和DNMT3B基因的表达，进而调控p53和p73基因启动子区的甲基化水平，抑制MCF-7细胞增殖[11]。雷公藤甲素还可通过抑制人髓系白血病细胞系HL-60细胞DNMT1和DNMT3B基因表达来调控DAPK-1基因的甲基化水平，并促使DAPK-1基因表达水平上升来抑制HL-60细胞增殖及诱导细胞凋亡[12]。与寒凉药不同，温热药一般具有温阳、散寒、利水、通络以及暖肝散结、回阳救逆等作用。例如有一种很好的DNA甲基化抑制剂姜黄素，它主要从我国传统中药姜黄根茎中提取，能通过抑制DNMT1活性来调控整个基因组的DNA甲基化水平。在中药丹参提取物丹参酮ⅡA处理后的肝癌HepG2细胞中，发现DNMT1的mRNA表达水平明显下降，提示丹参酮可通过调控DNA甲基化水平来抑制HepG2细胞的增殖[13]。, http://www.100md.com(汤琛琛 刘亚敏 石玉琳 陈启龙)