基于PI3K/Akt信号通路的中医药改善胰岛素抵抗的研究进展(1)
[摘要] 胰岛素生理作用的发挥与其信号转导的正常运行密切相关，转导途径的任何一个环节受损均可导致胰岛素抵抗(IR)，PI3K/Akt是胰岛素信号传导的经典途径，也是中医药预防治疗IR相关疾病的重要靶点之一。本文概述了PI3K/Akt信号通路及其与IR的关系，并以此为出发点，将近年来应用于实验研究的中药单体及复方进行简要综述，以期为研究者更深入地探讨中医药防治IR的机制提供参考。
[关键词] PI3K/Akt信号通路；胰岛素抵抗；中医药；研究进展
[中图分类号] R285.5 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210(2018)08(b)-0026-04
[Abstract] The physiological function of insulin is closely related to the normal operation of insulin signal transduction. Impaired in any part of the transduction pathway can lead to insulin resistance(IR). PI3K/Akt signaling is the classical pathway of insulin signaling， and it is also one of the important targets for the prevention and treatment of IR-related diseases in Chinese medicine. This article summarizes the PI3K/Akt signal pathway and its relationship with IR， and as a starting point， a brief review of traditional Chinese medicine monomers and compounds used in experimental research in recent years， in order to provide researchers with more in-depth study of Chinese medicine prevention and treatment of IR.
[Key words] PI3K/Akt signaling pathway； Insulin resistance； Traditional Chinese medicine； Research progress
胰島素抵抗(IR)在糖尿病、肥胖、高血压、脂质代谢异常、动脉硬化、多囊卵巢综合征(PCOS)等多种代谢性疾病的进展中发挥着关键作用[1]。因此，加强对IR的防治工作刻不容缓。研究发现，中医药对IR相关信号通路的调节效果明显[2]，在改善IR方面提供了新的治疗措施。PI3K/Akt信号通路作为胰岛素信号传导的主要途径，在其中起着重要作用。对PI3K/Akt信号通路的研究有助于深入探讨IR的发生机制，为预防和改善IR相关疾病提供帮助。
1 PI3K/Akt信号通路
PI3K/Akt通过影响下游多种效应分子的活化状态，参与增殖、分化、凋亡和葡萄糖转运等多种细胞功能的调节。磷脂酰肌醇3激酶(phosphatidyl inositol 3-kinase，PI3K)是一类特异地催化肌醇环三位上一个或多个磷脂酰肌醇磷酸化的酶，其作用是在细胞膜上产生特定的分子信使。PI3K有Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ型3个家族成员，其中I型PI3K的具体作用已被广泛研究，它是由调节亚基p85与催化亚基p110组成的异二聚体[3-5]。Akt是一种丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，又称蛋白激酶B(protein kinase B，PKB)，在细胞生长、存活、代谢和致癌转化等多种生物学过程中发挥作用，在各种信号级联中充当PI3K下游的主要信号转导物[6-7]。目前发现的Akt为三种具有高度序列同源性的亚型Akt1、Akt2和Akt3，其中Akt1与Akt2在经典的胰岛素敏感组织如肝脏、肌肉和脂肪中显著表达[8]。
2 PI3K/Akt信号通路与IR的关系
胰岛素是糖脂及能量代谢的主要调控激素，而PI3K/Akt是调控胰岛素水平的关键通路之一，胰岛素在与胰岛素受体(InsR)结合时，激活其受体β亚基的蛋白酪氨酸激酶(PTK)，被激活的PTK作用于胰岛素受体底物(IRS)使其发生磷酸化，磷酸化的IRS与PI3K调节亚基作用后激活其催化亚基，随后生成的磷脂酰肌醇-3，4，5-三磷酸(PIP3)与磷酸肌醇依赖性蛋白激酶1(PDK1)结合并激活三种已知的Akt异构体，被激活的Akt从质膜上释放出来，转移到胞核、胞质和线粒体中，作用于转录因子叉头蛋白1(FoxO1)、葡萄糖转运体4(GLUT4)、糖原合成激酶3β(GSK3β)等底物，通过多种途径参与胰岛素的代谢调节[9-10]。研究表明，PI3K在与IRS1和IRS2作用后激活Akt，活化后的Akt一方面提高了FoxO1(ser256)磷酸化水平，另一方面抑制了FoxO1的转录活性，最终抑制肝脏葡萄糖产生，靶向IRS→Akt→FoxO1信号级联可能提供2型糖尿病及其并发症的治疗策略[11-12]；而被激活的GLUT4从囊泡易位至质膜并诱导葡萄糖转运增多，进而增强胰岛素敏感性、缓解高血糖；GSK3β是导致胰岛素缺乏和IR的关键因素之一，糖尿病与阿尔茨海默病(AD)中都存在IR[13]：糖尿病中，GSK3β参与血糖调节，它是糖原合成的关键酶；AD中，GSK3β调节脑内葡萄糖代谢中的胰岛素/PI3K/Akt信号转导途径。因此PI3K/Akt信号途径障碍及下游靶分子功能异常均可引发糖脂代谢异常，产生IR。, 百拇医药(方玲 张琪 魏恩韬 贾紫珮)
[关键词] PI3K/Akt信号通路；胰岛素抵抗；中医药；研究进展
[中图分类号] R285.5 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210(2018)08(b)-0026-04
[Abstract] The physiological function of insulin is closely related to the normal operation of insulin signal transduction. Impaired in any part of the transduction pathway can lead to insulin resistance(IR). PI3K/Akt signaling is the classical pathway of insulin signaling， and it is also one of the important targets for the prevention and treatment of IR-related diseases in Chinese medicine. This article summarizes the PI3K/Akt signal pathway and its relationship with IR， and as a starting point， a brief review of traditional Chinese medicine monomers and compounds used in experimental research in recent years， in order to provide researchers with more in-depth study of Chinese medicine prevention and treatment of IR.
[Key words] PI3K/Akt signaling pathway； Insulin resistance； Traditional Chinese medicine； Research progress
胰島素抵抗(IR)在糖尿病、肥胖、高血压、脂质代谢异常、动脉硬化、多囊卵巢综合征(PCOS)等多种代谢性疾病的进展中发挥着关键作用[1]。因此，加强对IR的防治工作刻不容缓。研究发现，中医药对IR相关信号通路的调节效果明显[2]，在改善IR方面提供了新的治疗措施。PI3K/Akt信号通路作为胰岛素信号传导的主要途径，在其中起着重要作用。对PI3K/Akt信号通路的研究有助于深入探讨IR的发生机制，为预防和改善IR相关疾病提供帮助。
1 PI3K/Akt信号通路
PI3K/Akt通过影响下游多种效应分子的活化状态，参与增殖、分化、凋亡和葡萄糖转运等多种细胞功能的调节。磷脂酰肌醇3激酶(phosphatidyl inositol 3-kinase，PI3K)是一类特异地催化肌醇环三位上一个或多个磷脂酰肌醇磷酸化的酶，其作用是在细胞膜上产生特定的分子信使。PI3K有Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ型3个家族成员，其中I型PI3K的具体作用已被广泛研究，它是由调节亚基p85与催化亚基p110组成的异二聚体[3-5]。Akt是一种丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，又称蛋白激酶B(protein kinase B，PKB)，在细胞生长、存活、代谢和致癌转化等多种生物学过程中发挥作用，在各种信号级联中充当PI3K下游的主要信号转导物[6-7]。目前发现的Akt为三种具有高度序列同源性的亚型Akt1、Akt2和Akt3，其中Akt1与Akt2在经典的胰岛素敏感组织如肝脏、肌肉和脂肪中显著表达[8]。
2 PI3K/Akt信号通路与IR的关系
胰岛素是糖脂及能量代谢的主要调控激素，而PI3K/Akt是调控胰岛素水平的关键通路之一，胰岛素在与胰岛素受体(InsR)结合时，激活其受体β亚基的蛋白酪氨酸激酶(PTK)，被激活的PTK作用于胰岛素受体底物(IRS)使其发生磷酸化，磷酸化的IRS与PI3K调节亚基作用后激活其催化亚基，随后生成的磷脂酰肌醇-3，4，5-三磷酸(PIP3)与磷酸肌醇依赖性蛋白激酶1(PDK1)结合并激活三种已知的Akt异构体，被激活的Akt从质膜上释放出来，转移到胞核、胞质和线粒体中，作用于转录因子叉头蛋白1(FoxO1)、葡萄糖转运体4(GLUT4)、糖原合成激酶3β(GSK3β)等底物，通过多种途径参与胰岛素的代谢调节[9-10]。研究表明，PI3K在与IRS1和IRS2作用后激活Akt，活化后的Akt一方面提高了FoxO1(ser256)磷酸化水平，另一方面抑制了FoxO1的转录活性，最终抑制肝脏葡萄糖产生，靶向IRS→Akt→FoxO1信号级联可能提供2型糖尿病及其并发症的治疗策略[11-12]；而被激活的GLUT4从囊泡易位至质膜并诱导葡萄糖转运增多，进而增强胰岛素敏感性、缓解高血糖；GSK3β是导致胰岛素缺乏和IR的关键因素之一，糖尿病与阿尔茨海默病(AD)中都存在IR[13]：糖尿病中，GSK3β参与血糖调节，它是糖原合成的关键酶；AD中，GSK3β调节脑内葡萄糖代谢中的胰岛素/PI3K/Akt信号转导途径。因此PI3K/Akt信号途径障碍及下游靶分子功能异常均可引发糖脂代谢异常，产生IR。, 百拇医药(方玲 张琪 魏恩韬 贾紫珮)