miRNAs在肝细胞癌中的功能及应用前景(1)
[摘要] 肝细胞癌(HCC)是最常见的原发性肝脏恶性肿瘤，是全世界癌症死亡的主要原因之一，其显著特征是预后不良。因此，越来越多的研究集中于为HCC诊断和预后寻找新的分子标志物。microRNAs(miRNAs)是小的非编码RNA。表达失调的miRNAs其本身充当癌基因或肿瘤抑制基因，参与癌症的发生发展。新近研究发现，miRNAs的异常表达参与了HCC的许多生物过程，本文主要总结近年关于miRNAs在HCC肿瘤发生发展中作用的研究，为miRNAs用于HCC诊断、预后或作为治疗靶点提供理论依据。
[关键词] microRNAs；肝细胞癌；诊断；治疗
[中图分类号] R73 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210(2018)12(a)-0037-05
一直以来，癌症危害着人类健康，人类也在不断地打“抗癌战”。在过去的三十年中，研究人员不断开发靶向性强、毒副作用低的抗癌药物，但是，与此同时，癌细胞也在不断进化，不仅以各种途径得以存活而且对目前的治疗产生抗性。相关研究已经发现，小分子能够通过影响癌细胞存活和增殖的信号转导途径，从而影响癌细胞存活[1]。其中，microRNA(miRNA)可以抑制或增强癌基因或肿瘤抑制基因的表达，从而影响参与癌症发展和进展的关键调控蛋白转录和翻译。miRNAs属于一个庞大的非编码RNA家族，一般由19～24个碱基的核苷酸序列组成，通常通过靶向特定的mRNA来控制基因表达。一个特定的mRNA可能被不同的miRNAs靶向，而一个miRNA可能有几个mRNA靶点。miRNAs与人类癌细胞增殖、细胞代谢、基因不稳定性、肿瘤侵袭、转移、血管生成、凋亡及免疫应答有关，已被用于多种恶性肿瘤的的临床治疗中，如肺癌、乳腺癌、血液恶性肿瘤、前列腺癌等，因此，miRNA可以用作癌症的诊断、预后和预测性生物标志物[2]。
肝细胞癌(HCC)是最常见的原发性肝脏恶性肿瘤，是一种弥漫性的恶性肿瘤，是全球癌症相关死亡的第五大原因[3]。一般来说，HCC的特点是预后不良，主要是由于HCC早期诊断难度较大且治疗选择有限。虽然手术和化疗联合治疗能够在一定程度上提高HCC患者的生存率，但是，肿瘤的侵袭和转移是治疗HCC的主要挑战，尤其是恶性转移的HCC仍具有不良预后。因此，寻找新的早期诊断方式及治疗途径，改善HCC患者现有的临床治疗效果迫在眉睫。miRNA在HCC的诊断和治疗中的作用已经被广泛研究。我们将讨论关于miRNA在调节HCC生物学中作用的最新发现，并讨论其在肝脏发育，HCC诊断、预后和治疗方面的潜在作用。
1 miRNAs与肝脏发育
肝脏是哺乳动物中最大的腺体，具有多种内分泌和外分泌功能，包括碳水化合物、脂质和氨基酸代谢，尿素合成，药物和毒性内源性化合物的解毒，胆汁产生和血浆蛋白质分泌。肝脏的发育包括细胞的增殖、分化及特定空间结构的形成等过程[4]。miRNAs参与几种组织的发育和分化，miR-30a/30c参与胆管发育，miR-122、miR-127、miR-148a和miR-33等均参与肝发育和分化[5]。但是，miR-122较为特殊，它是一种肝脏组织特异性表达且表达丰度较高的miRNA，其在成年小鼠和人类中分别占总肝脏miRNA的70%和52%[6]。miR-122具有维持健康肝脏中的肝细胞分化、胆固醇和脂肪酸合成及代谢的稳态的作用[6]。
肝基因表达受肝脏富集转录因子(LETFs)网络的调控，其中包含肝细胞核因子(HNF)1α、FOXA2、HNF4β、HNF6、FOXA1和HNF4α肝受体同系物(图1)。HNF6能够直接刺激miR-122基因表达，miR-122也能直接或间接刺激HNF6表达[7]。HNF6和miR-122都可刺激其他LETFs的表达，而HNF6和其他LETFs共同协调肝细胞特异性基因的表达，HNF6能够参与肝芽的形成，其与miR-122之间的正反馈环路驱动肝细胞分化，miR-122对肝细胞分化的影响取决于HNF6，随着转录因子浓度的逐渐升高，该网络的稳定性和复杂性在肝细胞成熟期间增加[7]。HNF6和miR-122之间的正反馈环路能驱动肝细胞特异性基因适当的表达，所以，监测或控制miR-122的表达水平可能有助于体外进行干细胞向肝细胞的程序性分化以用于肝疾病的再生治療。在成人肝细胞中，维持该反馈回路的效率可能有助于防止去分化和恶性转化。此外，miR-122也能与FOXA1和HNF4α形成正反馈回路，HNF4α能够介导卵原细胞的增殖以及向肝细胞分化，通过此回路适当地调节肝细胞特异性基因表达从而调节肝细胞成熟[8]。与此同时，在小鼠胚胎生长过程中，miR-122在小鼠胚胎肝脏中的表达逐渐上调，通过抑制其下游靶基因调节肝细胞的增殖和分化，从而保障肝脏发育顺利进行[5]。细胞增殖、分化、上皮-间质转换(EMT)和间质-上皮转换(MET)在胚胎发育过程中起着关键作用，miR-122的过表达能够有效调节肝脏细胞增殖和分化之间的平衡以及EMT和MET之间的平衡，miR-122/FoxA1/HNF4α阳性反馈环路有效参与了这些平衡的调节[9]。所以，miR-122不仅是调节肝脏生长发育的关键因子，还是维持肝脏增殖与分化平衡状态的关键支点。
2 miRNAs与HCC发生发展、诊断及预后
乙型肝炎病毒(HBV)和丙型肝炎病毒(HCV)慢性感染是HCC发生的主要危险因素。目前发现，miR-155、miR-21、miR-146a、miR-224均参与肝炎的发生，且影响着HCC发展的关键过程[10-13]。它们不仅是HBV或HCV病毒复制的调节剂，也是连接肝炎和HCC的关键纽带。同时，还有不少miRNAs参与肝炎向HCC转化这一复杂的病理变化过程，详细了解HCC相关miRNAs的发病机制不仅有助于防止HCC的发生，还有助于HCC相关分子靶向药物及通路抑制剂的研发，为HCC的预防与治疗提供新思路。, 百拇医药(陈彩霞 苏秀兰)
[关键词] microRNAs；肝细胞癌；诊断；治疗
[中图分类号] R73 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210(2018)12(a)-0037-05
一直以来，癌症危害着人类健康，人类也在不断地打“抗癌战”。在过去的三十年中，研究人员不断开发靶向性强、毒副作用低的抗癌药物，但是，与此同时，癌细胞也在不断进化，不仅以各种途径得以存活而且对目前的治疗产生抗性。相关研究已经发现，小分子能够通过影响癌细胞存活和增殖的信号转导途径，从而影响癌细胞存活[1]。其中，microRNA(miRNA)可以抑制或增强癌基因或肿瘤抑制基因的表达，从而影响参与癌症发展和进展的关键调控蛋白转录和翻译。miRNAs属于一个庞大的非编码RNA家族，一般由19～24个碱基的核苷酸序列组成，通常通过靶向特定的mRNA来控制基因表达。一个特定的mRNA可能被不同的miRNAs靶向，而一个miRNA可能有几个mRNA靶点。miRNAs与人类癌细胞增殖、细胞代谢、基因不稳定性、肿瘤侵袭、转移、血管生成、凋亡及免疫应答有关，已被用于多种恶性肿瘤的的临床治疗中，如肺癌、乳腺癌、血液恶性肿瘤、前列腺癌等，因此，miRNA可以用作癌症的诊断、预后和预测性生物标志物[2]。
肝细胞癌(HCC)是最常见的原发性肝脏恶性肿瘤，是一种弥漫性的恶性肿瘤，是全球癌症相关死亡的第五大原因[3]。一般来说，HCC的特点是预后不良，主要是由于HCC早期诊断难度较大且治疗选择有限。虽然手术和化疗联合治疗能够在一定程度上提高HCC患者的生存率，但是，肿瘤的侵袭和转移是治疗HCC的主要挑战，尤其是恶性转移的HCC仍具有不良预后。因此，寻找新的早期诊断方式及治疗途径，改善HCC患者现有的临床治疗效果迫在眉睫。miRNA在HCC的诊断和治疗中的作用已经被广泛研究。我们将讨论关于miRNA在调节HCC生物学中作用的最新发现，并讨论其在肝脏发育，HCC诊断、预后和治疗方面的潜在作用。
1 miRNAs与肝脏发育
肝脏是哺乳动物中最大的腺体，具有多种内分泌和外分泌功能，包括碳水化合物、脂质和氨基酸代谢，尿素合成，药物和毒性内源性化合物的解毒，胆汁产生和血浆蛋白质分泌。肝脏的发育包括细胞的增殖、分化及特定空间结构的形成等过程[4]。miRNAs参与几种组织的发育和分化，miR-30a/30c参与胆管发育，miR-122、miR-127、miR-148a和miR-33等均参与肝发育和分化[5]。但是，miR-122较为特殊，它是一种肝脏组织特异性表达且表达丰度较高的miRNA，其在成年小鼠和人类中分别占总肝脏miRNA的70%和52%[6]。miR-122具有维持健康肝脏中的肝细胞分化、胆固醇和脂肪酸合成及代谢的稳态的作用[6]。
肝基因表达受肝脏富集转录因子(LETFs)网络的调控，其中包含肝细胞核因子(HNF)1α、FOXA2、HNF4β、HNF6、FOXA1和HNF4α肝受体同系物(图1)。HNF6能够直接刺激miR-122基因表达，miR-122也能直接或间接刺激HNF6表达[7]。HNF6和miR-122都可刺激其他LETFs的表达，而HNF6和其他LETFs共同协调肝细胞特异性基因的表达，HNF6能够参与肝芽的形成，其与miR-122之间的正反馈环路驱动肝细胞分化，miR-122对肝细胞分化的影响取决于HNF6，随着转录因子浓度的逐渐升高，该网络的稳定性和复杂性在肝细胞成熟期间增加[7]。HNF6和miR-122之间的正反馈环路能驱动肝细胞特异性基因适当的表达，所以，监测或控制miR-122的表达水平可能有助于体外进行干细胞向肝细胞的程序性分化以用于肝疾病的再生治療。在成人肝细胞中，维持该反馈回路的效率可能有助于防止去分化和恶性转化。此外，miR-122也能与FOXA1和HNF4α形成正反馈回路，HNF4α能够介导卵原细胞的增殖以及向肝细胞分化，通过此回路适当地调节肝细胞特异性基因表达从而调节肝细胞成熟[8]。与此同时，在小鼠胚胎生长过程中，miR-122在小鼠胚胎肝脏中的表达逐渐上调，通过抑制其下游靶基因调节肝细胞的增殖和分化，从而保障肝脏发育顺利进行[5]。细胞增殖、分化、上皮-间质转换(EMT)和间质-上皮转换(MET)在胚胎发育过程中起着关键作用，miR-122的过表达能够有效调节肝脏细胞增殖和分化之间的平衡以及EMT和MET之间的平衡，miR-122/FoxA1/HNF4α阳性反馈环路有效参与了这些平衡的调节[9]。所以，miR-122不仅是调节肝脏生长发育的关键因子，还是维持肝脏增殖与分化平衡状态的关键支点。
2 miRNAs与HCC发生发展、诊断及预后
乙型肝炎病毒(HBV)和丙型肝炎病毒(HCV)慢性感染是HCC发生的主要危险因素。目前发现，miR-155、miR-21、miR-146a、miR-224均参与肝炎的发生，且影响着HCC发展的关键过程[10-13]。它们不仅是HBV或HCV病毒复制的调节剂，也是连接肝炎和HCC的关键纽带。同时，还有不少miRNAs参与肝炎向HCC转化这一复杂的病理变化过程，详细了解HCC相关miRNAs的发病机制不仅有助于防止HCC的发生，还有助于HCC相关分子靶向药物及通路抑制剂的研发，为HCC的预防与治疗提供新思路。, 百拇医药(陈彩霞 苏秀兰)