胃癌上皮间质转化与化疗耐药性关系的研究进展(1)
[摘要] 胃癌细胞对化疗药物不敏感，产生耐药性是导致高死亡率的主要原因。上皮间质转化(EMT)在胃癌的进展中起到重要作用，越来越多证据表明EMT通过相关转录因子、细胞因子、重要信号通路、调节干性等参与了胃癌细胞化疗耐药性的产生。本研究就胃癌的EMT与化疗耐药关系的研究进展作一综述，以助于在胃癌抗耐药治疗中找到新的策略。
[关键词] 胃癌；上皮间质转化；化疗；耐药性
[中图分类号] R734 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210(2019)05(a)-0046-04
Research progress on the relationship between epithelial-mesenchymal transition and chemoresistance in gastric cancer
CHEN Mengjiao1 XU Min2
1.School of Medicine， Jiangsu University， Jiangsu Province， Zhenjiang 212000， China； 2.Department of Gastroenterology， Affiliated Hospital of Jiangsu University， Jiangsu Province， Zhenjiang 212000， China
[Abstract] Insensitivity of tumor cells to chemotherapeutic agents and arising drug resistance are the main cause of high mortality in gastric cancer. Epithelial mesenchymal transformation (EMT) plays an important role in the progression of gastric cancer. There is mounting evidence demonstrating that EMT participates in gastric cancer chemotherapeutic drug resistance through related transcription factors， cytokines， important signaling pathways， and regulation of stemness. This article summarizes the relationship between EMT and chemoresistance in gastric cancer to help people find new strategies in anti-drug-resistant treatment of gastric cancer.
[Key words] Gastric cancer； Epithelial-mesenchymal transition； Chemotherapy； Drug resistance
胃癌是全球癌症相关死亡的第三大原因[1]，由于早期症状不明显，大多数人确诊胃癌时已进入中晚期阶段。化疗成为了主要的治疗方法。然而，胃癌细胞对化疗药物產生耐药性是导致化疗失败最主要的原因。化疗耐药涉及很多机制，越来越多研究表明，上皮间质转化(EMT)也是胃癌细胞对化疗药物产生耐药性的机制之一。以下对EMT在胃癌发生化疗耐药过程中的作用进行详细综述。
1 EMT
EMT是指上皮细胞失去黏附、极性，向间质细胞转化，伴有上皮细胞标志物如E-钙黏蛋白(E-Cadherin)表达的下调和间充质表型标记物如波形蛋白(Vimentin)、N钙黏蛋白(N-Cadherin)等表达的上调。根据生物环境、功能和调节机制不同，EMT分为3种类型，Ⅰ型EMT与胚胎发生和器官发育有关；Ⅱ型EMT与伤口愈合、组织修复和器官纤维化有关；Ⅲ型EMT赋予肿瘤细胞侵袭、转移的能力，促进肿瘤进展，引起治疗失败，是预后不良的独立指标[2]。Ⅲ型EMT是笔者在肿瘤治疗中的主要研究对象。EMT在胃癌的发生发展中起着重要作用，受多种因素调控，包括细胞外因子、转录因子和关键信号途径等[3]。
2 化疗耐药
在胃癌治疗中，常使用化学药物破坏癌细胞。然而，对化疗的抵抗是治疗胃癌方面遇到的主要障碍。目前，化疗耐药的机制已被广泛接受，包括胞内药物浓度降低涉及耐药相关蛋白(multidrug resistance-associated protein，MRP)、多药耐药基因1(multi-drug resistance，MDR1)也称P糖蛋白(P-gp)、肺耐药蛋白(lung resistance protein，LRP)、乳腺癌耐药蛋白(breast cancer resistance protein，BCRP)的过度表达，凋亡相关基因如Bax和Bcl-2的异常、DNA损伤修复功能障碍、药物代谢异常、药物靶点改变、肿瘤微环境改变等[4-5]。目前证据表明，EMT过程也与胃癌的耐药密切相关[6]。
3 胃癌的EMT和化疗耐药性
3.1 EMT相关转录因子与耐药性
Snail是调节EMT的主要转录因子，Snail能够通过与E-Cadherin启动子中的E-box结合来下调E-Cadherin的表达而促进肿瘤的侵袭和迁移。Huang等[7]通过收集382例胃癌组织，证明了人表皮生长因子受体-2(HER2)的扩增与Snail的表达呈正相关，且与单阳性或双阴性组相比HER2/Snail双阳性患者的预后较差。在细胞水平，HER2和Snail在MGC803/DDP和AGS/DDP顺铂耐药株中过表达，与亲本细胞相比，MGC803/DDP和AGS/DDP细胞表现出EMT特征形态。HER2表达下调，引起两种耐药株中Snail的表达下调，逆转了耐药株细胞成纤维样表型并减弱了其增殖迁移能力，同时提高了胃癌细胞对顺铂的敏感性，表明HER2可能通过调节Snail影响了EMT进程进而调节胃癌细胞对顺铂的耐药性。锌指E盒结合同源盒蛋白(zinc finger E-box binding homeobox，ZEB)家庭成员，特别是ZEB2也可以抑制E-Cadherin表达并触发EMT。Jiang等[8]发现ZEB2在胃癌组织和SGC7901/DDP细胞中均显著上调，其研究发现ZEB2的下调增强了SGC7901/DDP细胞对顺铂的敏感性。Geng等[9]向顺铂依赖的SGC7901/DDP细胞中转染了针对ZEB2的小干扰RNA(si-RNA)，使ZEB2在mRNA和蛋白质水平上显著降低，顺铂对转染后细胞的抑制率及细胞凋亡率均明显升高，表明沉默ZEB2可以有效地提高胃癌细胞对顺铂治疗的敏感度。Twist是属于基本螺旋-环-螺旋(base/helix-loop-helix，bHLH)蛋白家族的一种转录因子，它也可以抑制E-Cadherin的基因转录。Kang等[10]使用Twist-siRNA阻断SGC7901、BGC823、MKN45胃癌细胞的EMT，Twist的敲低增加了这些胃癌细胞对多柔比星的敏感性。, http://www.100md.com(陈梦娇 徐岷)
[关键词] 胃癌；上皮间质转化；化疗；耐药性
[中图分类号] R734 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210(2019)05(a)-0046-04
Research progress on the relationship between epithelial-mesenchymal transition and chemoresistance in gastric cancer
CHEN Mengjiao1 XU Min2
1.School of Medicine， Jiangsu University， Jiangsu Province， Zhenjiang 212000， China； 2.Department of Gastroenterology， Affiliated Hospital of Jiangsu University， Jiangsu Province， Zhenjiang 212000， China
[Abstract] Insensitivity of tumor cells to chemotherapeutic agents and arising drug resistance are the main cause of high mortality in gastric cancer. Epithelial mesenchymal transformation (EMT) plays an important role in the progression of gastric cancer. There is mounting evidence demonstrating that EMT participates in gastric cancer chemotherapeutic drug resistance through related transcription factors， cytokines， important signaling pathways， and regulation of stemness. This article summarizes the relationship between EMT and chemoresistance in gastric cancer to help people find new strategies in anti-drug-resistant treatment of gastric cancer.
[Key words] Gastric cancer； Epithelial-mesenchymal transition； Chemotherapy； Drug resistance
胃癌是全球癌症相关死亡的第三大原因[1]，由于早期症状不明显，大多数人确诊胃癌时已进入中晚期阶段。化疗成为了主要的治疗方法。然而，胃癌细胞对化疗药物產生耐药性是导致化疗失败最主要的原因。化疗耐药涉及很多机制，越来越多研究表明，上皮间质转化(EMT)也是胃癌细胞对化疗药物产生耐药性的机制之一。以下对EMT在胃癌发生化疗耐药过程中的作用进行详细综述。
1 EMT
EMT是指上皮细胞失去黏附、极性，向间质细胞转化，伴有上皮细胞标志物如E-钙黏蛋白(E-Cadherin)表达的下调和间充质表型标记物如波形蛋白(Vimentin)、N钙黏蛋白(N-Cadherin)等表达的上调。根据生物环境、功能和调节机制不同，EMT分为3种类型，Ⅰ型EMT与胚胎发生和器官发育有关；Ⅱ型EMT与伤口愈合、组织修复和器官纤维化有关；Ⅲ型EMT赋予肿瘤细胞侵袭、转移的能力，促进肿瘤进展，引起治疗失败，是预后不良的独立指标[2]。Ⅲ型EMT是笔者在肿瘤治疗中的主要研究对象。EMT在胃癌的发生发展中起着重要作用，受多种因素调控，包括细胞外因子、转录因子和关键信号途径等[3]。
2 化疗耐药
在胃癌治疗中，常使用化学药物破坏癌细胞。然而，对化疗的抵抗是治疗胃癌方面遇到的主要障碍。目前，化疗耐药的机制已被广泛接受，包括胞内药物浓度降低涉及耐药相关蛋白(multidrug resistance-associated protein，MRP)、多药耐药基因1(multi-drug resistance，MDR1)也称P糖蛋白(P-gp)、肺耐药蛋白(lung resistance protein，LRP)、乳腺癌耐药蛋白(breast cancer resistance protein，BCRP)的过度表达，凋亡相关基因如Bax和Bcl-2的异常、DNA损伤修复功能障碍、药物代谢异常、药物靶点改变、肿瘤微环境改变等[4-5]。目前证据表明，EMT过程也与胃癌的耐药密切相关[6]。
3 胃癌的EMT和化疗耐药性
3.1 EMT相关转录因子与耐药性
Snail是调节EMT的主要转录因子，Snail能够通过与E-Cadherin启动子中的E-box结合来下调E-Cadherin的表达而促进肿瘤的侵袭和迁移。Huang等[7]通过收集382例胃癌组织，证明了人表皮生长因子受体-2(HER2)的扩增与Snail的表达呈正相关，且与单阳性或双阴性组相比HER2/Snail双阳性患者的预后较差。在细胞水平，HER2和Snail在MGC803/DDP和AGS/DDP顺铂耐药株中过表达，与亲本细胞相比，MGC803/DDP和AGS/DDP细胞表现出EMT特征形态。HER2表达下调，引起两种耐药株中Snail的表达下调，逆转了耐药株细胞成纤维样表型并减弱了其增殖迁移能力，同时提高了胃癌细胞对顺铂的敏感性，表明HER2可能通过调节Snail影响了EMT进程进而调节胃癌细胞对顺铂的耐药性。锌指E盒结合同源盒蛋白(zinc finger E-box binding homeobox，ZEB)家庭成员，特别是ZEB2也可以抑制E-Cadherin表达并触发EMT。Jiang等[8]发现ZEB2在胃癌组织和SGC7901/DDP细胞中均显著上调，其研究发现ZEB2的下调增强了SGC7901/DDP细胞对顺铂的敏感性。Geng等[9]向顺铂依赖的SGC7901/DDP细胞中转染了针对ZEB2的小干扰RNA(si-RNA)，使ZEB2在mRNA和蛋白质水平上显著降低，顺铂对转染后细胞的抑制率及细胞凋亡率均明显升高，表明沉默ZEB2可以有效地提高胃癌细胞对顺铂治疗的敏感度。Twist是属于基本螺旋-环-螺旋(base/helix-loop-helix，bHLH)蛋白家族的一种转录因子，它也可以抑制E-Cadherin的基因转录。Kang等[10]使用Twist-siRNA阻断SGC7901、BGC823、MKN45胃癌细胞的EMT，Twist的敲低增加了这些胃癌细胞对多柔比星的敏感性。, http://www.100md.com(陈梦娇 徐岷)