白血病多药耐药与PTEN调控作用的研究进展(1)
[摘要] 逆转白血病的多药耐药是白血病治疗难点，研究表明PTEN基因作为一种具有蛋白磷酸酶及脂质磷酸酶双特性活性的抑癌基因，在白血病干细胞(LSCs)中低表达、突变或缺失，通过多种信号通路介导白血病细胞多药耐药，并参与细胞生长、分化、增殖。PTEN基因作为一种抑癌基因，有望为清除LSCs及逆转白血病多药耐药提供新的靶点。本文将从PTEN基因通过抑制MAPK信号通路、FAK/P130cas信号通路及负调控PI3K/AKt/mToR信号通路等参与调控细胞生长、分化、增殖，以及在白血病多药耐药中的研究进展作一综述。
[关键词] PTEN基因;PI3K/Akt;白血病干细胞;耐药
[中图分类号] R733.71 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210(2019)05(c)-0048-04
[Abstract] Reversing multidrug resistance in leukemia is challenging. Studies have shown that PTEN gene is a tumor suppressor gene with protein phosphatase and lipid phosphatase activities. PTEN gene participates in cell growth， differentiation and proliferation through various signalling pathways and leukemia stem cells (LSCs) show mutation， deletion or reduction in expression of the PTEN gene. As such， PTEN gene is a potential target for clearing LSCs and reversing multidrug resistance in leukemia. This paper analyzes the regulatory activity of PTEN gene on cell growth， differentiation and proliferation through inhibiting the MAPK， FAK/P130cas and PI3K/AKt/mToR signalling pathways， also reviews the recent advancements in the research on the role of PTEN gene in multidrug resistance in leukemia.
[Key words] PTEN gene; PI3K/Akt; Leukemia stem cells; Drug resistance
白血病是基因突变导致造血干细胞或祖细胞(hematopoietic stem cells or hematopoietic progenitors，HSCs或HPs)恶性增殖、分化障碍及凋亡/坏死阻滞的综合结果。化疗是治疗白血病的有效手段，大部分患者首次化疗后可获得临床完全缓解，但部分被患者经常规化疗方案缓解后易复发，并对化疗药物产生耐药[1]。白血病干细胞(LSCs)被认为在白血病复发及耐药中起重要作用，因生物学特性及自我保护机制，LSCs难以通过传统化疗药物清除，导致LSCs数量相对富集。靶向清除LSCs能提高白血病治疗效果，减少复发，但LSCs与HSCs在生物特性及调控机制上存在相似处，靶向清除LSCs的同时对HSCs存在潜在毒性。TEN对LSCs和HSCs维持不同调节作用，为解决这一难题提供了新思路[2]。PTEN基因具有蛋白磷酸酶活性、脂质磷酸酶活性及核内定位调节为主的非磷酸酶依赖活性，可通过多种信号通路影响细胞生长、分化、黏附及细胞周期进程，抑制肿瘤细胞生长，促进肿瘤细胞凋亡[3-4]。研究显示，在实体肿瘤瘤、造血系统肿瘤中，PTEN的缺失、突变、低表达与肿瘤不良预后及复发耐药相关，从PTEN探讨治疗白血病耐药具有重要意义[5-6]。
1 PTEN结构功能及在各信号通路中的作用概述
1.1 PTEN基因与蛋白的结构功能
PTEN基因是定位于染色体10q23.3区段唯一具有磷酸酯酶活性的肿瘤抑制基因。PTEN蛋白由403個氨基酸残基组成，包括了3个结构功能区：①N端具有磷酸酶活性，使磷脂酰肌醇3磷酸(PIP3)去磷酸化成为磷脂酰肌醇2磷酸(PIP2)，负调控PI3k/Akt通路，抑制肿瘤细胞生长;②C2区能保证PTEN蛋白稳定性，介导细胞质内PTEN与细胞膜瞬间结合，保证PTEN发挥生物活性;③C末端为肿瘤易突变区，包含2个PEST序列和1个PDZ结构域，可以被不同的特异性激酶磷酸化，从而使其对PIP3的去磷酸化功能失活，使PTEN蛋白功能失活[5]。
1.2 PTEN负调控PI3K/AKt/mToR信号通路
当生长因子等信号分子与细胞膜上受体结合时，磷酸酰肌醇3激酶(phosphatidylinosito1-3-Kinase，PI3K)活化，作用于膜内表面的PIP2，产生PIP3、PIP3，激活AKt和磷脂酰肌醇依赖性激酶1(phosphoinositide-dependent kinase 1，PDK1)，PI3K/AKt通路活化，促进细胞进入细胞周期分裂增殖，抑制细胞凋亡[9]。雷帕霉素靶蛋白(target of rapamycin，mTOR)是G1期细胞周期蛋白合成的重要调节因子，是PI3K/AKt下游效应分子，可通过PI3K/AKt磷酸化被活化，介导下游信号S6K1及4E-BP1调控细胞周期运行、细胞增殖、凋亡。PTEN可去除PIP3上磷酸根，拮抗PI3K，使底物去磷酸化，降低细胞内PIP2及PIP3含量，阻断PI3K/AKt通路，降低AKt活性，抑制mTOR激活。PI3K/AKt/mTOR通路在多种恶性肿瘤中活化，促进肿瘤细胞增殖、分化，而PTEN对PI3K/AKt/mTOR起负调控作用，发挥促进肿瘤细胞凋亡，抑制肿瘤血管生成，逆转肿瘤细胞耐药作用[7]。, 百拇医药(林楠 吕鹏 赵欢 吴朝旭 王寅 曾志豪 侯丽 张雅月)
[关键词] PTEN基因;PI3K/Akt;白血病干细胞;耐药
[中图分类号] R733.71 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210(2019)05(c)-0048-04
[Abstract] Reversing multidrug resistance in leukemia is challenging. Studies have shown that PTEN gene is a tumor suppressor gene with protein phosphatase and lipid phosphatase activities. PTEN gene participates in cell growth， differentiation and proliferation through various signalling pathways and leukemia stem cells (LSCs) show mutation， deletion or reduction in expression of the PTEN gene. As such， PTEN gene is a potential target for clearing LSCs and reversing multidrug resistance in leukemia. This paper analyzes the regulatory activity of PTEN gene on cell growth， differentiation and proliferation through inhibiting the MAPK， FAK/P130cas and PI3K/AKt/mToR signalling pathways， also reviews the recent advancements in the research on the role of PTEN gene in multidrug resistance in leukemia.
[Key words] PTEN gene; PI3K/Akt; Leukemia stem cells; Drug resistance
白血病是基因突变导致造血干细胞或祖细胞(hematopoietic stem cells or hematopoietic progenitors，HSCs或HPs)恶性增殖、分化障碍及凋亡/坏死阻滞的综合结果。化疗是治疗白血病的有效手段，大部分患者首次化疗后可获得临床完全缓解，但部分被患者经常规化疗方案缓解后易复发，并对化疗药物产生耐药[1]。白血病干细胞(LSCs)被认为在白血病复发及耐药中起重要作用，因生物学特性及自我保护机制，LSCs难以通过传统化疗药物清除，导致LSCs数量相对富集。靶向清除LSCs能提高白血病治疗效果，减少复发，但LSCs与HSCs在生物特性及调控机制上存在相似处，靶向清除LSCs的同时对HSCs存在潜在毒性。TEN对LSCs和HSCs维持不同调节作用，为解决这一难题提供了新思路[2]。PTEN基因具有蛋白磷酸酶活性、脂质磷酸酶活性及核内定位调节为主的非磷酸酶依赖活性，可通过多种信号通路影响细胞生长、分化、黏附及细胞周期进程，抑制肿瘤细胞生长，促进肿瘤细胞凋亡[3-4]。研究显示，在实体肿瘤瘤、造血系统肿瘤中，PTEN的缺失、突变、低表达与肿瘤不良预后及复发耐药相关，从PTEN探讨治疗白血病耐药具有重要意义[5-6]。
1 PTEN结构功能及在各信号通路中的作用概述
1.1 PTEN基因与蛋白的结构功能
PTEN基因是定位于染色体10q23.3区段唯一具有磷酸酯酶活性的肿瘤抑制基因。PTEN蛋白由403個氨基酸残基组成，包括了3个结构功能区：①N端具有磷酸酶活性，使磷脂酰肌醇3磷酸(PIP3)去磷酸化成为磷脂酰肌醇2磷酸(PIP2)，负调控PI3k/Akt通路，抑制肿瘤细胞生长;②C2区能保证PTEN蛋白稳定性，介导细胞质内PTEN与细胞膜瞬间结合，保证PTEN发挥生物活性;③C末端为肿瘤易突变区，包含2个PEST序列和1个PDZ结构域，可以被不同的特异性激酶磷酸化，从而使其对PIP3的去磷酸化功能失活，使PTEN蛋白功能失活[5]。
1.2 PTEN负调控PI3K/AKt/mToR信号通路
当生长因子等信号分子与细胞膜上受体结合时，磷酸酰肌醇3激酶(phosphatidylinosito1-3-Kinase，PI3K)活化，作用于膜内表面的PIP2，产生PIP3、PIP3，激活AKt和磷脂酰肌醇依赖性激酶1(phosphoinositide-dependent kinase 1，PDK1)，PI3K/AKt通路活化，促进细胞进入细胞周期分裂增殖，抑制细胞凋亡[9]。雷帕霉素靶蛋白(target of rapamycin，mTOR)是G1期细胞周期蛋白合成的重要调节因子，是PI3K/AKt下游效应分子，可通过PI3K/AKt磷酸化被活化，介导下游信号S6K1及4E-BP1调控细胞周期运行、细胞增殖、凋亡。PTEN可去除PIP3上磷酸根，拮抗PI3K，使底物去磷酸化，降低细胞内PIP2及PIP3含量，阻断PI3K/AKt通路，降低AKt活性，抑制mTOR激活。PI3K/AKt/mTOR通路在多种恶性肿瘤中活化，促进肿瘤细胞增殖、分化，而PTEN对PI3K/AKt/mTOR起负调控作用，发挥促进肿瘤细胞凋亡，抑制肿瘤血管生成，逆转肿瘤细胞耐药作用[7]。, 百拇医药(林楠 吕鹏 赵欢 吴朝旭 王寅 曾志豪 侯丽 张雅月)