干细胞治疗闭合性不完全肌腱损伤的研究进展(1)
[摘要] 随着体育事业和全民健身的发展，闭合性不完全肌腱损伤发病率逐年上升。目前，临床上常用的治疗方法如非甾体类抗炎药、针灸理疗和声光电刺激等都存在一定的局限性。近年来，基因工程和组织工程不断发展，为干细胞治疗闭合性不完全肌腱损伤打下良好基础。但纵观国内外文献，应用干细胞治疗运动员闭合性不完全肌腱损伤的专题研究较少，本文拟对相关研究做一总结，为后续研究和临床治疗提供参考。
[关键词] 间充质干细胞;肌腱损伤;生长因子;基因治疗
[中图分类号] R686.1 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210(2019)09(a)-0032-06
[Abstract] With the development of sports and national fitness， the incidence of closed incomplete tendon injuries has increased every year. At present， clinically commonly used treatment methods such as non-steroidal anti-inflammatory drugs， acupuncture physiotherapy and acoustic and optical stimulation have certain limitations. In recent years， genetic engineering and tissue engineering have been continuously developed， laying a good foundation for stem cell treatment of closed incomplete tendon injury. However， through the literatures at home and abroad， there are few special studies on the application of stem cell therapy for athletes with closed incomplete tendon injury. This paper intends to summarize the related research and provide reference for follow-up research and clinical treatment.
[Key words] Mesenchymal stem cells; Tendon injury; Growth factor; Gene therapy
閉合性不完全肌腱损伤在运动和生活中都十分常见，因解剖结构特异和无法自我腱性修复(只能瘢痕愈合)而留有后遗症，给患者及其家庭带来压力[1]。近年来，随着组织工程和基因工程的发展，给肌腱修复带来了希望[2]。干细胞是具有自我复制功能的细胞，一定条件下可分化为多种功能细胞，目前，用于肌腱修复较成熟的有：骨髓间充质干细胞(BMSCs)、肌腱干细胞(TDSCs)和胚胎干细胞(ESCs)[3]。BMSCs从骨髓中分离出来，具有自我增殖和多向分化能力，特定条件下可向肌腱、骨、软骨等组织分化，是肌腱组织修复的重要种子细胞来源[4]。TDSCs与肌腱细胞类似，经TDSCs修复的肌腱很大程度上满足了肌腱的力学要求，是很多高水平运动员的首选[5]。ESCs是分化肌腱组织的原始细胞，其“再生记忆功能”能够在植入的个体环境中增殖、分化，为具有完全生理结构和正常功能的肌腱组织[6]。
生长因子是通过与高亲和的特异细胞膜受体结合，调控细胞生长周期的多肽类物质。其作用时几乎都存在时间、剂量依赖和生物活性衰退等问题，通过基因转染技术将生长因子转染到组织或细胞，能增强表达特定蛋白，达到缓慢持续释放的效果[7]。常见肌腱愈合的生长因子包括血管内皮生长因子(VEGF)、骨形成蛋白和成纤维细胞生长因子等，被广泛用于肌腱损伤的基因治疗[8-9]。目前，应用干细胞和基因技术治疗多种疾病，但专题报道促进闭合性不完全肌腱损伤修复的文献较少。本文综合近年临床和实验研究，为干细胞和基因技术促进闭合性不完全肌腱损伤修复做一综述。
1 肌腱损伤概述
1.1 肌腱的解剖结构及损伤后愈合过程
肌腱由分布散乱的梭形腱和纵行排列的胶原纤维构成。胶原纤维呈螺旋形、线形和交叉走形，由纤维细胞基质分隔成束，其腱鞘被覆于浅层，同时融合了肌腱腱系膜和血管系膜，在腱系膜中有动脉[10]。肌腱来自血管的营养较少，自身的修复愈合能力十分有限，仅通过瘢痕形成来愈合，愈合后容易出现瘢痕及钙化等并发症[11]。肌腱愈合大体概括为3个阶段：炎性反应期、增殖修复期和重塑期，这3个阶段互有重叠。在第一阶段，中性粒细胞等炎症细胞伴随红细胞移动到受损处，伤后最初1 d内巨噬细胞和单核细胞也同样被动员，到损伤局部吞噬坏死组织。释放一系列如化学趋化因子等激活血管生成和腱细胞增殖。炎症通常只持续1周左右，随即是增殖修复期，此过程持续1个月左右。损伤局部的腱细胞参与合成大量蛋白聚糖和胶原，黏多糖和水分聚集较多后开始肌腱的重塑，此过程可分为强化期和成熟期[12]。
1.2 运动员肌腱损伤特点
从外观来看，肌腱损伤分闭合性损伤和开放性损伤;从组织连续性来看，分完全断裂和不完全断裂损伤;还有夹杂在一起的混合性损伤。不同类型，治疗方法不同[13]。专业运动员多因其专项动作的反复练习形成肌腱劳损和部分断裂损伤，如田径运动员以快速跑、跳类训练居多，爆发性运动导致髌腱重复应力增加，损伤概率大。维多利亚体育评估研究所对近几年的髌骨肌腱病调查发现，除了病理因素外，因运动相关工作造成肌腱病占69%[14];速度、对抗型运动员要求快速的移动能力和强劲的爆发力，肌腱负荷的强度、方向和时间快速改变，肌腱损伤的概率会大大增加，如羽毛球运动员跟腱部分断裂伤[15]。业余健身爱好者大多集中在周末或节假日锻炼，因缺乏平时训练和对运动强度不敏感，极易出现肌腱牵拉伤，Xu等[16]在兔模型上证实了这个现象。, 百拇医药(胡静 李章华)
[关键词] 间充质干细胞;肌腱损伤;生长因子;基因治疗
[中图分类号] R686.1 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210(2019)09(a)-0032-06
[Abstract] With the development of sports and national fitness， the incidence of closed incomplete tendon injuries has increased every year. At present， clinically commonly used treatment methods such as non-steroidal anti-inflammatory drugs， acupuncture physiotherapy and acoustic and optical stimulation have certain limitations. In recent years， genetic engineering and tissue engineering have been continuously developed， laying a good foundation for stem cell treatment of closed incomplete tendon injury. However， through the literatures at home and abroad， there are few special studies on the application of stem cell therapy for athletes with closed incomplete tendon injury. This paper intends to summarize the related research and provide reference for follow-up research and clinical treatment.
[Key words] Mesenchymal stem cells; Tendon injury; Growth factor; Gene therapy
閉合性不完全肌腱损伤在运动和生活中都十分常见，因解剖结构特异和无法自我腱性修复(只能瘢痕愈合)而留有后遗症，给患者及其家庭带来压力[1]。近年来，随着组织工程和基因工程的发展，给肌腱修复带来了希望[2]。干细胞是具有自我复制功能的细胞，一定条件下可分化为多种功能细胞，目前，用于肌腱修复较成熟的有：骨髓间充质干细胞(BMSCs)、肌腱干细胞(TDSCs)和胚胎干细胞(ESCs)[3]。BMSCs从骨髓中分离出来，具有自我增殖和多向分化能力，特定条件下可向肌腱、骨、软骨等组织分化，是肌腱组织修复的重要种子细胞来源[4]。TDSCs与肌腱细胞类似，经TDSCs修复的肌腱很大程度上满足了肌腱的力学要求，是很多高水平运动员的首选[5]。ESCs是分化肌腱组织的原始细胞，其“再生记忆功能”能够在植入的个体环境中增殖、分化，为具有完全生理结构和正常功能的肌腱组织[6]。
生长因子是通过与高亲和的特异细胞膜受体结合，调控细胞生长周期的多肽类物质。其作用时几乎都存在时间、剂量依赖和生物活性衰退等问题，通过基因转染技术将生长因子转染到组织或细胞，能增强表达特定蛋白，达到缓慢持续释放的效果[7]。常见肌腱愈合的生长因子包括血管内皮生长因子(VEGF)、骨形成蛋白和成纤维细胞生长因子等，被广泛用于肌腱损伤的基因治疗[8-9]。目前，应用干细胞和基因技术治疗多种疾病，但专题报道促进闭合性不完全肌腱损伤修复的文献较少。本文综合近年临床和实验研究，为干细胞和基因技术促进闭合性不完全肌腱损伤修复做一综述。
1 肌腱损伤概述
1.1 肌腱的解剖结构及损伤后愈合过程
肌腱由分布散乱的梭形腱和纵行排列的胶原纤维构成。胶原纤维呈螺旋形、线形和交叉走形，由纤维细胞基质分隔成束，其腱鞘被覆于浅层，同时融合了肌腱腱系膜和血管系膜，在腱系膜中有动脉[10]。肌腱来自血管的营养较少，自身的修复愈合能力十分有限，仅通过瘢痕形成来愈合，愈合后容易出现瘢痕及钙化等并发症[11]。肌腱愈合大体概括为3个阶段：炎性反应期、增殖修复期和重塑期，这3个阶段互有重叠。在第一阶段，中性粒细胞等炎症细胞伴随红细胞移动到受损处，伤后最初1 d内巨噬细胞和单核细胞也同样被动员，到损伤局部吞噬坏死组织。释放一系列如化学趋化因子等激活血管生成和腱细胞增殖。炎症通常只持续1周左右，随即是增殖修复期，此过程持续1个月左右。损伤局部的腱细胞参与合成大量蛋白聚糖和胶原，黏多糖和水分聚集较多后开始肌腱的重塑，此过程可分为强化期和成熟期[12]。
1.2 运动员肌腱损伤特点
从外观来看，肌腱损伤分闭合性损伤和开放性损伤;从组织连续性来看，分完全断裂和不完全断裂损伤;还有夹杂在一起的混合性损伤。不同类型，治疗方法不同[13]。专业运动员多因其专项动作的反复练习形成肌腱劳损和部分断裂损伤，如田径运动员以快速跑、跳类训练居多，爆发性运动导致髌腱重复应力增加，损伤概率大。维多利亚体育评估研究所对近几年的髌骨肌腱病调查发现，除了病理因素外，因运动相关工作造成肌腱病占69%[14];速度、对抗型运动员要求快速的移动能力和强劲的爆发力，肌腱负荷的强度、方向和时间快速改变，肌腱损伤的概率会大大增加，如羽毛球运动员跟腱部分断裂伤[15]。业余健身爱好者大多集中在周末或节假日锻炼，因缺乏平时训练和对运动强度不敏感，极易出现肌腱牵拉伤，Xu等[16]在兔模型上证实了这个现象。, 百拇医药(胡静 李章华)