脑作为人体的支配中枢，能量需求和消耗较高，富含产能细胞器——线粒体。而线粒体的结构和功能异常是AD的重要病理机制之一，携带APP突变的小鼠早期就会出现线粒体功能障碍，进而出现氧化应激反应，后者与AD标志物老年斑及NFTs产生相关[10]。ALDH2高表达于额颞叶皮质、海马神经元细胞中，ALDH2*2突变会增强氧化应激反应，脂质过氧化产物4-HNE显著增加[11]，导致AD早期就存在4-HNE蛋白复合物的蓄积[12]。4-HNE能诱发神经元死亡和突触功能障碍，抑制神经轴突的生长。与正常人比较，AD患者脑脊液中4-HNE明显升高，引起氧化应激反应，诱导炎症及细胞凋亡[13]。在AD早期，4-HNE可能损害神经元之间的突触联系。此外，4-HNE能加速Aβ原纤丝和弯曲纤维的形成[14]。4-HNE修饰的Aβ可以抑制蛋白酶体，从而导致促炎反应加速神经退行性变。4-HNE会损害钠/钙泵以及葡萄糖和谷氨酸转运体，使离子和能量紊乱最终导致细胞死亡，ALDH2通过SIRT1/p53通路能减轻上述损害[15]。因此，针对4-HNE的疾病修饰策略 ......