Caspase-1在眼科疾病中的研究进展(1)
[摘要] 半胱氨酸天冬氨酸特异性蛋白水解酶-1(Caspase-1)作为一种炎症调节因子，已被证明是炎症调控与细胞凋亡的关键环节。大量研究显示，Caspase-1广泛参与心血管疾病、代谢性疾病及肝硬化等全身疾病的分子机制中。Caspase-1与多种眼科疾病的发生同样密切相关，在年龄相关性白内障、年龄相关性黄斑变性、糖尿病视网膜病变等常见疾病中作用重大。本文主要对Caspase-1在上述疾病中的作用进行总结。
[关键词] 半胱氨酸天冬氨酸特异性蛋白水解酶-1;细胞凋亡;细胞焦亡;炎症
[中图分类号] R776.1 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210(2020)07(a)-0035-03
[Abstract] Cysteinyl aspartate specific proteinase-1 (caspase-1) as an inflammation regulator has been shown to be a key link in inflammation regulation and cell apoptosis. A large number of studies have shown that caspase-1 is widely involved in the molecular mechanisms of cardiovascular diseases， metabolic diseases and liver cirrhosis and other systemic diseases. Caspase-1 is also closely related to the occurrence of a variety of ophthalmic diseases， and plays an important role in common diseases such as age-related cataracts， age-related macular degeneration and diabetic retinopathy. This article mainly summarizes the role of caspase-1 in the above diseases.
[Key words] Cysteinyl aspartate specific proteinase-1; Apoptosis; Pyrocytosis; Inflammation
針对年龄相关性黄斑变性、糖尿病性视网膜病变与年龄相关性白内障等主要致盲眼病的研究从未停息。细胞凋亡、炎症过程等途径的机制研究中均发现半胱氨酸天冬氨酸特异性蛋白水解酶-1(Caspase-1)的直接参与。近期研究证实，二者之外存在一种全新的细胞程序性死亡方式：细胞焦亡。同时，Caspase-1在其信号通路中起到关键作用。本文对Caspase-1在眼科疾病中的焦亡作用与凋亡及炎性作用进行比较和总结。
1 Caspase-1概述
Caspase家族是一类以半胱氨酸天冬氨酸为本质，特异性切割及水解蛋白的酶家族，与白细胞介素(IL)-1β转换酶(ICE)同源。哺乳动物中已发现多种Caspase，目前已被确定及命名的达15种[1-2]。Caspase参与细胞凋亡、焦亡、坏死介导的细胞死亡，非凋亡作用包括增殖、肿瘤抑制、分化、神经发育和衰老[3]。其中，Caspase-1作为发现最早也是研究最早的成员，已被证实参与慢性肾脏疾病[4]、心力衰竭[5]、神经系统疾病[6]、炎症性肠病[7]等全身疾病发生的分子机制。
1.1 Caspase-1与细胞焦亡
细胞焦亡主要有两种主要途径，经典焦亡途径的研究相对透彻，而非经典焦亡途径仍需要进一步探索。经典途径中，胞内吞噬细胞识别受体3(NLRP3)等受体蛋白会选择性应答细胞外刺激信号，半胱天冬氨酸酶1前体(Pro-caspase-1)与胞内吞噬细胞识别受体(NLR)系列中相应受体蛋白以凋亡相关微粒蛋白(ASC)为中介进行连接，形成高分子蛋白复合物，诱导Pro-caspase-1二聚体化，自体蛋白酶活性激活，剪切后形成具有切割活性的Caspase-1，主要作用元件为p20亚基。具有生物活性的Caspase-1切割激活消皮素D(GSDMD)，有活性的GSDMD-N[8-9]末端同源集聚形成多聚体，与胞膜内磷脂酰肌醇/甘油等选择性结合，从内部破坏细胞膜，最终形成多个直径2～4 nm的亲水孔道，破坏质膜完整。同时，Caspase-1将无活性的前体(Pro)-IL-1β激活为具有重要生物作用的IL-1β，与IL-18等因子从细胞中初始释放，募集其他炎症细胞并扩大炎性反应[10-12]，最终导致细胞焦亡的发生。非经典途径中，Caspase-1同样可以通过被NLRP3、ASC与Pro-caspase-1的复合物激活，最终使IL-18和IL-1β等得以释放，诱导细胞焦亡。
1.2 Caspase-1与细胞凋亡
早期Caspase研究[13]中发现，成纤维细胞Rat-1中鼠源Asp特异性的Caspase(后证实为鼠来源Caspase-1)过量表达会使细胞发生程序性死亡，使用ICE抑制剂可逆转该现象，并首次提出Caspase-1具有凋亡相关作用。组织培养实验显示：心肌组织中，缺氧会使Caspase-1的表达增加，继而Caspase-3/9发生激活，最终心肌细胞发生凋亡[14]。缺失Caspase-1时，多种细胞仍能正常对凋亡刺激产生应答，提示Caspse-1的凋亡相关功能局限于少数种类细胞。Casapse-1化学二聚作用会在GSDMD充足的细胞中诱导焦磷酸化，但在GSDMD不足的细胞中会导致凋亡[15]，提示细胞焦亡与凋亡同为程序性死亡，功能十分相似。, http://www.100md.com(李华章 李志坚)
[关键词] 半胱氨酸天冬氨酸特异性蛋白水解酶-1;细胞凋亡;细胞焦亡;炎症
[中图分类号] R776.1 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210(2020)07(a)-0035-03
[Abstract] Cysteinyl aspartate specific proteinase-1 (caspase-1) as an inflammation regulator has been shown to be a key link in inflammation regulation and cell apoptosis. A large number of studies have shown that caspase-1 is widely involved in the molecular mechanisms of cardiovascular diseases， metabolic diseases and liver cirrhosis and other systemic diseases. Caspase-1 is also closely related to the occurrence of a variety of ophthalmic diseases， and plays an important role in common diseases such as age-related cataracts， age-related macular degeneration and diabetic retinopathy. This article mainly summarizes the role of caspase-1 in the above diseases.
[Key words] Cysteinyl aspartate specific proteinase-1; Apoptosis; Pyrocytosis; Inflammation
針对年龄相关性黄斑变性、糖尿病性视网膜病变与年龄相关性白内障等主要致盲眼病的研究从未停息。细胞凋亡、炎症过程等途径的机制研究中均发现半胱氨酸天冬氨酸特异性蛋白水解酶-1(Caspase-1)的直接参与。近期研究证实，二者之外存在一种全新的细胞程序性死亡方式：细胞焦亡。同时，Caspase-1在其信号通路中起到关键作用。本文对Caspase-1在眼科疾病中的焦亡作用与凋亡及炎性作用进行比较和总结。
1 Caspase-1概述
Caspase家族是一类以半胱氨酸天冬氨酸为本质，特异性切割及水解蛋白的酶家族，与白细胞介素(IL)-1β转换酶(ICE)同源。哺乳动物中已发现多种Caspase，目前已被确定及命名的达15种[1-2]。Caspase参与细胞凋亡、焦亡、坏死介导的细胞死亡，非凋亡作用包括增殖、肿瘤抑制、分化、神经发育和衰老[3]。其中，Caspase-1作为发现最早也是研究最早的成员，已被证实参与慢性肾脏疾病[4]、心力衰竭[5]、神经系统疾病[6]、炎症性肠病[7]等全身疾病发生的分子机制。
1.1 Caspase-1与细胞焦亡
细胞焦亡主要有两种主要途径，经典焦亡途径的研究相对透彻，而非经典焦亡途径仍需要进一步探索。经典途径中，胞内吞噬细胞识别受体3(NLRP3)等受体蛋白会选择性应答细胞外刺激信号，半胱天冬氨酸酶1前体(Pro-caspase-1)与胞内吞噬细胞识别受体(NLR)系列中相应受体蛋白以凋亡相关微粒蛋白(ASC)为中介进行连接，形成高分子蛋白复合物，诱导Pro-caspase-1二聚体化，自体蛋白酶活性激活，剪切后形成具有切割活性的Caspase-1，主要作用元件为p20亚基。具有生物活性的Caspase-1切割激活消皮素D(GSDMD)，有活性的GSDMD-N[8-9]末端同源集聚形成多聚体，与胞膜内磷脂酰肌醇/甘油等选择性结合，从内部破坏细胞膜，最终形成多个直径2～4 nm的亲水孔道，破坏质膜完整。同时，Caspase-1将无活性的前体(Pro)-IL-1β激活为具有重要生物作用的IL-1β，与IL-18等因子从细胞中初始释放，募集其他炎症细胞并扩大炎性反应[10-12]，最终导致细胞焦亡的发生。非经典途径中，Caspase-1同样可以通过被NLRP3、ASC与Pro-caspase-1的复合物激活，最终使IL-18和IL-1β等得以释放，诱导细胞焦亡。
1.2 Caspase-1与细胞凋亡
早期Caspase研究[13]中发现，成纤维细胞Rat-1中鼠源Asp特异性的Caspase(后证实为鼠来源Caspase-1)过量表达会使细胞发生程序性死亡，使用ICE抑制剂可逆转该现象，并首次提出Caspase-1具有凋亡相关作用。组织培养实验显示：心肌组织中，缺氧会使Caspase-1的表达增加，继而Caspase-3/9发生激活，最终心肌细胞发生凋亡[14]。缺失Caspase-1时，多种细胞仍能正常对凋亡刺激产生应答，提示Caspse-1的凋亡相关功能局限于少数种类细胞。Casapse-1化学二聚作用会在GSDMD充足的细胞中诱导焦磷酸化，但在GSDMD不足的细胞中会导致凋亡[15]，提示细胞焦亡与凋亡同为程序性死亡，功能十分相似。, http://www.100md.com(李华章 李志坚)