2.2.3 RAS-MAPK激活 RAS蛋白家族包括 K-RAS、H-RAS、N-RAS。RAS基因突变引起肿瘤细胞不可控的生长繁殖。Ortiz-Cuaran等[18]研究发现在奥希替尼耐药患者血液中检测到KRAS G12S突变。Eberlein等[23]认为K-RAS与N-RAS突变与奥希替尼耐药密切相关。EGFR/RAS/RAF信号通路中BRAF与细胞恶变、生长分化及凋亡过程密切相关。BRAF突变使肿瘤细胞有丝分裂能力增强，进而导致恶化。有研究[24-25]报道了奥希替尼治疗NSCLC患者后出现的BRAF耐药突变类型。Ho等[24]观察了1例42岁肺腺癌不吸烟男性患者，先后分别使用培美曲塞+顺铂、吉非替尼、厄洛替尼、吉西他滨治疗方案。耐药后检测到T790M突变，换用奥希替尼后，13个月后再次耐药。基因检测发现BRAF V600E、19del及T790M三突变阳性，患者于1个月后死亡，未有幸用药。培养患者恶性胸水中的附着细胞 ......