抗结核药诱发药物性肝损伤35例临床分析
摘 要:目的：提高对抗结核药物诱发药物性肝病的认识。方法：回顾分析1997~2006年间收治的494例肺结核抗痨治疗诱发肝损伤的临床资料。结果：有35例(7.2%)发生药物性肝损伤，其中，27例为肝损害轻症者，进行保肝治疗，严密监测肝功能，继续抗结核治疗；8例为重症者，调整药物种类、剂量或暂停用药，进行积极护肝、保肝治疗，肝损伤治愈率达97%。结论：抗结核药物诱发的肝损害应引起重视，大部分预后良好。
关键词：抗结核药；药物性肝病；肝损伤
中图分类号：R575文献标识码：A文章编号：1673-2197(2007)09-057-02
1 临床资料
1.1 一般资料
1997年1月～2006年12月，我院共收治肺结核患者494例。无肝炎病史且使用抗结核药物前查肝功能正常者457例，其中有35例(7.2%)发生药物性肝病；既往有肝炎病史或使用抗结核药物前化验肝功能异常及乙肝、丙肝阳性者37例被剔除。年龄22～79岁。457例中，21～30岁170例，31～40岁197例，41～50岁68例，51～79岁22例。男性381例，女性113例。
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1.2 肝损害情况
检查肝功能和乙肝、丙肝，用药后每1个月化验1次肝功能。发生肝损伤时间为用药后3～16周，平均8周。其中，4周内发生13例(37.1%)；8周内15例(42%)；16周内7例(2%)。血清转氨酶升高者占74.20%(26/35)，总胆红素、结合胆红素或非结合胆红素升高者占34.2%(12/35)，r-球蛋白升高者占25.7%(9/35)，外周血嗜酸性粒细胞上升大于6%或白细胞增高者占51.4 %(18/35)。
1.3 临床表现
本组35例中，伴有纳差、乏力者25例，占71.4%，恶心呕吐9例，占25.7%，发热5例，占14.3%，黄疸12例，占34.3%，皮肤瘙痒4例，占11.4%，皮疹3例，占8.5%，淋巴结肿大2例，占5.7%，无症状者5例，占14.3%。
1.4 肝脏药物反应的分类
, 百拇医药
根据临床特征分为急性和慢性两大类。本组有26例(74.2%)为急性药物肝损害，有7例(20%)为慢性药物肝损害。
2 治疗和预防
本组有17例肝损害较轻、无症状者，10例转氨酶在150u/L内的轻症者，在进行肝功能监测下，继续抗结核治疗，同时给与高热量、高蛋白、低脂饮食，补充维生素和还原型谷胱甘肽等以提高肝脏解毒功能；并予甘草酸苷、硫普罗宁、茵栀黄治疗，同时服用护肝片、肝泰乐等保肝、护肝药物。重症者10例，予以调整抗结核药种类或暂停用药，采用对肝脏无明显毒性的氨基糖苷类(丁胺卡那)、乙胺丁醇、卷曲霉素、喹诺酮类(氧氟沙星)药物和静脉输注能量、肝氨治疗，积极采取保肝、护肝措施[1]。本组35例药物性肝损伤治愈率达97%，1例肝功能未恢复，自动出院。
3 讨论
肝脏是药物代谢、解毒和生物转化的主要场所，抗结核药物诱发肝损伤的情况十分常见[2]，本组发生率为7%(35/494)。抗结核药致肝损伤机制目前尚不清楚，多数人认为是中毒或过敏反应。异烟肼对肝脏的损伤与患者的个体特异性有关，异烟肼的体内代谢主要方式为乙酰化过程，通过肝内乙酰转移酶作用与乙酰基结合而失活。有的患者含N-乙酰转移酶较多，活性较强，形成较多乙酰肼及肼,从而导致肝细胞变性坏死，因此，异烟肼诱导的肝损伤，肝细胞坏死程度与血浆中肼的浓度有关。利福平为细胞色素P450的诱导剂，通过增加异烟肼的毒性代谢产物而加重异烟肼诱导的肝损伤，有人发现，GST(谷胱甘肽转移酶)对抗结核药特别是乙烟肼利福平的代谢起重要作用。利福平可以诱导GST在肝脏的表达及活性。抗结核药诱导肝损伤的动物模型中发现，异烟肼所致肝损伤与肝内谷胱甘肽的减少和GST活性降低有关[3]。
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本组中，急性药肝损伤26例(74.2%)，慢性药肝损伤9例(25.7%)。前者较易诊断，而后者则易误诊。以下几点可能有助于临床诊断：近期内有明确应用抗结核药物史；排除其它因素引起的肝损伤；用药1周～3个月期间出现肝功能损害的实验室检查依据；肝活检发现肝细胞坏死和/或肝内、胆汁淤积等。有时，还可伴有发热、皮疹、瘙痒、关节痛及浅表淋巴结肿大等临床表现[4]。在用药前，应常规检查肝功能、乙肝、丙肝等，出现肝损伤的时间大部分在使用抗结核药的前8周内，要求每1个月复查1次肝功能。本组有28例肝损伤发生在前8周内，所有病例经早期诊断和正确治疗，治愈率达97.0%。
对抗结核药诱发肝损伤的治疗，应在严格监测肝功能的情况下，进行积极保肝、护肝及营养支持治疗，这是使患者能耐受抗结核化疗的关键。若转氨酶升高明显，达到或超过正常的5倍；或转氨酶升高的同时出现黄疸加深，伴有纳差、恶心、呕吐等消化道症状，应警惕患者发生急性或亚急性肝坏死，应立即停药，并积极进行保肝治疗，必要时行人工肝治疗。ALT或AST下降至正常后，可以恢复使用无肝损副作用的抗结核药物，监测肝功能。
, 百拇医药
参考文献：
[1] Huang YS，Chern，Su WJ，etal.Cytochrome P450 2E1 genotype and the susceptibility to antituberculosis drug-induced hepatitis[J].Hepatology,2003,37,(4)：924-930.
[2] 张阳德，吴泽建，龚连生.半乳糖化白蛋白磁性阿霉素纳米粒在正常大鼠体内的分布物征[J].中国医学工程，2004，12(4)：5-7.
[3] 赵凤芹.50抗结核药物诱导肝损伤的评价[J].国学呼吸系统分册,2003,23(6): 322.
[4] Shaema SK，Balamurugan A，Saha PK. Evaluation of clinical and immunuogenetic risk factors for the devolepment of hepatotoxicity during antituberculosis treatment[J].Am J Respir Crit Cara Med,2002,166(7):916-919., 百拇医药(王再伟)
关键词：抗结核药；药物性肝病；肝损伤
中图分类号：R575文献标识码：A文章编号：1673-2197(2007)09-057-02
1 临床资料
1.1 一般资料
1997年1月～2006年12月，我院共收治肺结核患者494例。无肝炎病史且使用抗结核药物前查肝功能正常者457例，其中有35例(7.2%)发生药物性肝病；既往有肝炎病史或使用抗结核药物前化验肝功能异常及乙肝、丙肝阳性者37例被剔除。年龄22～79岁。457例中，21～30岁170例，31～40岁197例，41～50岁68例，51～79岁22例。男性381例，女性113例。
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1.2 肝损害情况
检查肝功能和乙肝、丙肝，用药后每1个月化验1次肝功能。发生肝损伤时间为用药后3～16周，平均8周。其中，4周内发生13例(37.1%)；8周内15例(42%)；16周内7例(2%)。血清转氨酶升高者占74.20%(26/35)，总胆红素、结合胆红素或非结合胆红素升高者占34.2%(12/35)，r-球蛋白升高者占25.7%(9/35)，外周血嗜酸性粒细胞上升大于6%或白细胞增高者占51.4 %(18/35)。
1.3 临床表现
本组35例中，伴有纳差、乏力者25例，占71.4%，恶心呕吐9例，占25.7%，发热5例，占14.3%，黄疸12例，占34.3%，皮肤瘙痒4例，占11.4%，皮疹3例，占8.5%，淋巴结肿大2例，占5.7%，无症状者5例，占14.3%。
1.4 肝脏药物反应的分类
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根据临床特征分为急性和慢性两大类。本组有26例(74.2%)为急性药物肝损害，有7例(20%)为慢性药物肝损害。
2 治疗和预防
本组有17例肝损害较轻、无症状者，10例转氨酶在150u/L内的轻症者，在进行肝功能监测下，继续抗结核治疗，同时给与高热量、高蛋白、低脂饮食，补充维生素和还原型谷胱甘肽等以提高肝脏解毒功能；并予甘草酸苷、硫普罗宁、茵栀黄治疗，同时服用护肝片、肝泰乐等保肝、护肝药物。重症者10例，予以调整抗结核药种类或暂停用药，采用对肝脏无明显毒性的氨基糖苷类(丁胺卡那)、乙胺丁醇、卷曲霉素、喹诺酮类(氧氟沙星)药物和静脉输注能量、肝氨治疗，积极采取保肝、护肝措施[1]。本组35例药物性肝损伤治愈率达97%，1例肝功能未恢复，自动出院。
3 讨论
肝脏是药物代谢、解毒和生物转化的主要场所，抗结核药物诱发肝损伤的情况十分常见[2]，本组发生率为7%(35/494)。抗结核药致肝损伤机制目前尚不清楚，多数人认为是中毒或过敏反应。异烟肼对肝脏的损伤与患者的个体特异性有关，异烟肼的体内代谢主要方式为乙酰化过程，通过肝内乙酰转移酶作用与乙酰基结合而失活。有的患者含N-乙酰转移酶较多，活性较强，形成较多乙酰肼及肼,从而导致肝细胞变性坏死，因此，异烟肼诱导的肝损伤，肝细胞坏死程度与血浆中肼的浓度有关。利福平为细胞色素P450的诱导剂，通过增加异烟肼的毒性代谢产物而加重异烟肼诱导的肝损伤，有人发现，GST(谷胱甘肽转移酶)对抗结核药特别是乙烟肼利福平的代谢起重要作用。利福平可以诱导GST在肝脏的表达及活性。抗结核药诱导肝损伤的动物模型中发现，异烟肼所致肝损伤与肝内谷胱甘肽的减少和GST活性降低有关[3]。
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本组中，急性药肝损伤26例(74.2%)，慢性药肝损伤9例(25.7%)。前者较易诊断，而后者则易误诊。以下几点可能有助于临床诊断：近期内有明确应用抗结核药物史；排除其它因素引起的肝损伤；用药1周～3个月期间出现肝功能损害的实验室检查依据；肝活检发现肝细胞坏死和/或肝内、胆汁淤积等。有时，还可伴有发热、皮疹、瘙痒、关节痛及浅表淋巴结肿大等临床表现[4]。在用药前，应常规检查肝功能、乙肝、丙肝等，出现肝损伤的时间大部分在使用抗结核药的前8周内，要求每1个月复查1次肝功能。本组有28例肝损伤发生在前8周内，所有病例经早期诊断和正确治疗，治愈率达97.0%。
对抗结核药诱发肝损伤的治疗，应在严格监测肝功能的情况下，进行积极保肝、护肝及营养支持治疗，这是使患者能耐受抗结核化疗的关键。若转氨酶升高明显，达到或超过正常的5倍；或转氨酶升高的同时出现黄疸加深，伴有纳差、恶心、呕吐等消化道症状，应警惕患者发生急性或亚急性肝坏死，应立即停药，并积极进行保肝治疗，必要时行人工肝治疗。ALT或AST下降至正常后，可以恢复使用无肝损副作用的抗结核药物，监测肝功能。
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参考文献：
[1] Huang YS，Chern，Su WJ，etal.Cytochrome P450 2E1 genotype and the susceptibility to antituberculosis drug-induced hepatitis[J].Hepatology,2003,37,(4)：924-930.
[2] 张阳德，吴泽建，龚连生.半乳糖化白蛋白磁性阿霉素纳米粒在正常大鼠体内的分布物征[J].中国医学工程，2004，12(4)：5-7.
[3] 赵凤芹.50抗结核药物诱导肝损伤的评价[J].国学呼吸系统分册,2003,23(6): 322.
[4] Shaema SK，Balamurugan A，Saha PK. Evaluation of clinical and immunuogenetic risk factors for the devolepment of hepatotoxicity during antituberculosis treatment[J].Am J Respir Crit Cara Med,2002,166(7):916-919., 百拇医药(王再伟)