阿尔茨海默病的发病机制与药物治疗
摘 要:阿尔茨海默病(Alzheimers disease，又称老年性痴呆)是一种慢性进行性精神衰退性疾病，发病原因和机制尚未阐明。就阿尔茨海默病发病机制的各学说以及各治疗药物进行综述。
关键词：阿尔茨海默病;发病机制;治疗药物
中图分类号：R749.1+6文献标识码：A文章编号：1673-2197(2007)11-083-04
阿尔茨海默病(Alzheimers disease，又称老年性痴呆)是一种慢性进行性精神衰退性疾病，临床特征为严重的认知功能和记忆功能障碍，是世界范围内严重影响老年人健康的常见病、多发病。由于其发病原因和机制尚未阐明，相关治疗药物仍然缺乏很好的特异性。近年来，随着分子生物学、神经生物学及行为科学等学科的迅速发展和交叉融合，AD病变机制的研究取得了很大的进展，其治疗药物也随着新机制的阐明和新技术的出现得到不断发展。本文对目前公认的机制学说和各类药物进行综述如下。
1 AD的发病机制
1.1 基因学说
1.1.1 载脂蛋白E(ApoE)基因
载脂蛋白E(ApoE)基因与早发性和迟发性AD均有显著关联，位于第19号染色体上，它存在3个不同构型的等位基因:ApoE2、ApoE3、ApoE4。实验发现，ApoE能够增加老年斑等对轴突的损伤力，近2/3的AD病人至少有一个ApoE4等位基因，并且随ApoE4基因的增加，AD的患病率也相应上升[1]。由于ApoE4与β-淀粉样蛋白(Aβ)亲和力最强，因而推断可能是由于ApoE4和Aβ结合所导致的。研究发现，ApoE2或ApoE3能与Tau蛋白结合形成复合体，减少其磷酸化，使微管保持稳定性。而ApoE4不能与Tau蛋白结合，导致其磷酸化增加，抑制了微管的装配及完整性，促进了成对双螺旋丝的形成而导致神经纤维缠结[2]。
1.1.2 APP基因与早发性家族性AD(FAD)
APP蛋白是广泛存在于全身诸多组织细胞膜上的跨膜糖蛋白，是Aβ的前体蛋白。Aβ位于APP的疏水部分，在细胞膜内部，APP通过降解生成Aβ，Aβ会自聚，如果不能及进清除，则会很快形成极难溶解的沉淀。已确认APP基因位于第21号染色体的长臂，与早发性FAD有关，为常染色体显性遗传。淀粉样蛋白是正常细胞的代谢产物，是淀粉样蛋白前体基因突变或“分泌酶”作用后产生的，并与载脂蛋白E结合而于脑内形成老年斑，有新观点认为，AD病的病因和结果是淀粉样蛋白沉积[3]。
1.1.3 早老素-1(PS-1)基因和早老素-2(PS-2)基因
在中枢神经系统中，PS-1蛋白主要集中在海马、皮层或下脚内[4]，它是一个整合蛋白，对于神经元的发生和存活是必需的[5]。PS-2基因位于第1号染色体，是一个膜蛋白，与PS-1蛋白同源性为67%，尤其是跨膜区域(84%)。PS-2蛋白的正常生理功能尚不清楚，但变异的PS-2基因可引起细胞凋亡[6]。研究认为PS基因突变会导致：细胞骨架发生变化及细胞内钙信息紊乱，增加细胞凋亡的敏感性；促进tau蛋白过度磷酸化从而改变APP的剪切过程，加速神经元纤维缠结及神经炎斑的形成[7]。
1.2 胆碱能学说
胆碱能损伤学说是很早就得到公认的学说。在AD病理过程中，基底前脑区的胆碱能神经元丢失，乙酰胆碱酯酶活性和胆碱乙酰转移酶降低，致使乙酰胆碱的运输、合成、摄取、释放下降，学习、记忆能力衰退，被认为是衰老性老年痴呆症的重要病因。但这并不具有特异性，其它原因所致痴呆也会产生此后果，故胆碱能受损可能是多种原因所致痴呆的共同归宿。
1.3 自由基损伤学说
AD患者的超氧化物歧化酶及脑葡萄糖-6-磷酸脱氢酶等酶活性增强，导致氧化应激增加，自由基淤积[8]。在AD病人的尸检中发现，其脑组织中脂质严重过氧化，自由基生成增加，细胞核和线粒体的DAN损伤严重，其中线粒体的DNA损伤更为严重[9]。但究竟AD病人脑中自由基增加是引起AD的病因还是AD发病所导致的结果，目前尚无定论。
1.4 钙学说
钙是细胞中的重要物质，细胞中的钙含量必须被严格控制。AD病人的死亡是由于脑细胞中钙含量的急剧升高而导致的神经元死亡。过高的钙水平会使Calpain激活而引起细胞结构区的破坏，促进Tau蛋白高度磷酸化，导致细胞进一步受损，为AD神经变性病变提供了最后的共同通路[10]。
1.5 铝中毒学说
流行病学调查表明，长期接触或高铝饮食者，AD的患病率明显提高。铝在脑内以硅酸盐的形式存在于脂褐素颗粒中[11]，能够促进Aβ的沉积和神经纤维双螺丝的形成，其机理可能是大脑内铝含量的增高，阻断了镁的磷酸化反应的可逆性，致使蛋白代谢紊乱，从而引起个体的记忆功能减退和大脑内局部特殊物质的沉积[12]。
1.6 炎症学说
炎症和免疫学说认为，白细胞间介素活性增强，可刺激补体、α1抗凝乳蛋白酶和α2微球蛋白的产生，这些物质参与了SP的形成[13]。此外，体外研究显示，激活的胶质细胞可通过炎症介质引起神经毒作用。IL-1还可进一步引起其它神经因子的表达，如白细胞介素6(IL-5)[14]以及与炎症有关的酶，如P38分裂素激活蛋白激酶和环氧化酶-2而导致神经元损害[15]。尸检已证实，在AD患者脑中存在参与炎症过程的补体蛋白、细胞因子及蛋白酶[16]。
2 AD的药物治疗
2.1 作用于胆碱能系统的药物
2.1.1 乙酰胆碱酯酶抑制剂
这类药物是目前临床上用于治疗AD最成功的药物，主要作用于乙酰胆碱酯酶，通过降低乙酰胆碱的水解速度从而提高其在患者体内的含量。他克林是FDA批准的治疗AD的本类药物，但其胃肠道副作用，特别是肝脏毒性，使得它逐渐被新一代药物所取代。第二代乙酰胆碱酯酶抑制剂类药物如多奈哌齐、加兰他敏、利凡斯的明等，相对毒性明显降低，但仍然存在胆碱能副作用，如恶心、厌食、呕吐、腹泻。但它们在改善病人的认知能力上的疗效是明显的，尤其是对轻度和中度的患者。文献报道，24周的临床双盲试验[17]证明多奈哌齐可促进轻中度AD病人的认知能力，新近的临床实验也证明，80%以上的AD患者可以取得疗效，但脑电图反映的指标效果仍不尽人意[18]。石杉碱甲是一种从石杉科石杉属植物蛇足石杉中提取的生物碱，是一种高选择性的胆碱酯酶竞争性和非竞争性的混合型抑制剂。有研究显示，它可以改善实验动物的学习和记忆能力，治疗指数高于他克林、加兰他敏、毒扁豆碱[19]，用于治疗中老年记忆减退和痴呆的疗效已被临床实验证实[20]。
2.1.2 乙酰胆碱M1受体激动剂
乙酰胆碱M1受体激动剂类药物可以逆转β-淀粉样蛋白诱导的细胞凋亡[21]。占诺美林是一种M1、M4受体选择性激动剂，服用后可明显提高AD患者的认知功能，其机理可能是提高可溶性淀粉质蛋白前体的释放和抑制β-淀粉样蛋白生成[22]。该类药物的主要问题是胃肠道副反应很严重，受试者多不能忍受。这可能是由于它们对M1受体的特异性识别能力还不够。, 百拇医药(王 铮 祝 勇)
关键词：阿尔茨海默病;发病机制;治疗药物
中图分类号：R749.1+6文献标识码：A文章编号：1673-2197(2007)11-083-04
阿尔茨海默病(Alzheimers disease，又称老年性痴呆)是一种慢性进行性精神衰退性疾病，临床特征为严重的认知功能和记忆功能障碍，是世界范围内严重影响老年人健康的常见病、多发病。由于其发病原因和机制尚未阐明，相关治疗药物仍然缺乏很好的特异性。近年来，随着分子生物学、神经生物学及行为科学等学科的迅速发展和交叉融合，AD病变机制的研究取得了很大的进展，其治疗药物也随着新机制的阐明和新技术的出现得到不断发展。本文对目前公认的机制学说和各类药物进行综述如下。
1 AD的发病机制
1.1 基因学说
1.1.1 载脂蛋白E(ApoE)基因
载脂蛋白E(ApoE)基因与早发性和迟发性AD均有显著关联，位于第19号染色体上，它存在3个不同构型的等位基因:ApoE2、ApoE3、ApoE4。实验发现，ApoE能够增加老年斑等对轴突的损伤力，近2/3的AD病人至少有一个ApoE4等位基因，并且随ApoE4基因的增加，AD的患病率也相应上升[1]。由于ApoE4与β-淀粉样蛋白(Aβ)亲和力最强，因而推断可能是由于ApoE4和Aβ结合所导致的。研究发现，ApoE2或ApoE3能与Tau蛋白结合形成复合体，减少其磷酸化，使微管保持稳定性。而ApoE4不能与Tau蛋白结合，导致其磷酸化增加，抑制了微管的装配及完整性，促进了成对双螺旋丝的形成而导致神经纤维缠结[2]。
1.1.2 APP基因与早发性家族性AD(FAD)
APP蛋白是广泛存在于全身诸多组织细胞膜上的跨膜糖蛋白，是Aβ的前体蛋白。Aβ位于APP的疏水部分，在细胞膜内部，APP通过降解生成Aβ，Aβ会自聚，如果不能及进清除，则会很快形成极难溶解的沉淀。已确认APP基因位于第21号染色体的长臂，与早发性FAD有关，为常染色体显性遗传。淀粉样蛋白是正常细胞的代谢产物，是淀粉样蛋白前体基因突变或“分泌酶”作用后产生的，并与载脂蛋白E结合而于脑内形成老年斑，有新观点认为，AD病的病因和结果是淀粉样蛋白沉积[3]。
1.1.3 早老素-1(PS-1)基因和早老素-2(PS-2)基因
在中枢神经系统中，PS-1蛋白主要集中在海马、皮层或下脚内[4]，它是一个整合蛋白，对于神经元的发生和存活是必需的[5]。PS-2基因位于第1号染色体，是一个膜蛋白，与PS-1蛋白同源性为67%，尤其是跨膜区域(84%)。PS-2蛋白的正常生理功能尚不清楚，但变异的PS-2基因可引起细胞凋亡[6]。研究认为PS基因突变会导致：细胞骨架发生变化及细胞内钙信息紊乱，增加细胞凋亡的敏感性；促进tau蛋白过度磷酸化从而改变APP的剪切过程，加速神经元纤维缠结及神经炎斑的形成[7]。
1.2 胆碱能学说
胆碱能损伤学说是很早就得到公认的学说。在AD病理过程中，基底前脑区的胆碱能神经元丢失，乙酰胆碱酯酶活性和胆碱乙酰转移酶降低，致使乙酰胆碱的运输、合成、摄取、释放下降，学习、记忆能力衰退，被认为是衰老性老年痴呆症的重要病因。但这并不具有特异性，其它原因所致痴呆也会产生此后果，故胆碱能受损可能是多种原因所致痴呆的共同归宿。
1.3 自由基损伤学说
AD患者的超氧化物歧化酶及脑葡萄糖-6-磷酸脱氢酶等酶活性增强，导致氧化应激增加，自由基淤积[8]。在AD病人的尸检中发现，其脑组织中脂质严重过氧化，自由基生成增加，细胞核和线粒体的DAN损伤严重，其中线粒体的DNA损伤更为严重[9]。但究竟AD病人脑中自由基增加是引起AD的病因还是AD发病所导致的结果，目前尚无定论。
1.4 钙学说
钙是细胞中的重要物质，细胞中的钙含量必须被严格控制。AD病人的死亡是由于脑细胞中钙含量的急剧升高而导致的神经元死亡。过高的钙水平会使Calpain激活而引起细胞结构区的破坏，促进Tau蛋白高度磷酸化，导致细胞进一步受损，为AD神经变性病变提供了最后的共同通路[10]。
1.5 铝中毒学说
流行病学调查表明，长期接触或高铝饮食者，AD的患病率明显提高。铝在脑内以硅酸盐的形式存在于脂褐素颗粒中[11]，能够促进Aβ的沉积和神经纤维双螺丝的形成，其机理可能是大脑内铝含量的增高，阻断了镁的磷酸化反应的可逆性，致使蛋白代谢紊乱，从而引起个体的记忆功能减退和大脑内局部特殊物质的沉积[12]。
1.6 炎症学说
炎症和免疫学说认为，白细胞间介素活性增强，可刺激补体、α1抗凝乳蛋白酶和α2微球蛋白的产生，这些物质参与了SP的形成[13]。此外，体外研究显示，激活的胶质细胞可通过炎症介质引起神经毒作用。IL-1还可进一步引起其它神经因子的表达，如白细胞介素6(IL-5)[14]以及与炎症有关的酶，如P38分裂素激活蛋白激酶和环氧化酶-2而导致神经元损害[15]。尸检已证实，在AD患者脑中存在参与炎症过程的补体蛋白、细胞因子及蛋白酶[16]。
2 AD的药物治疗
2.1 作用于胆碱能系统的药物
2.1.1 乙酰胆碱酯酶抑制剂
这类药物是目前临床上用于治疗AD最成功的药物，主要作用于乙酰胆碱酯酶，通过降低乙酰胆碱的水解速度从而提高其在患者体内的含量。他克林是FDA批准的治疗AD的本类药物，但其胃肠道副作用，特别是肝脏毒性，使得它逐渐被新一代药物所取代。第二代乙酰胆碱酯酶抑制剂类药物如多奈哌齐、加兰他敏、利凡斯的明等，相对毒性明显降低，但仍然存在胆碱能副作用，如恶心、厌食、呕吐、腹泻。但它们在改善病人的认知能力上的疗效是明显的，尤其是对轻度和中度的患者。文献报道，24周的临床双盲试验[17]证明多奈哌齐可促进轻中度AD病人的认知能力，新近的临床实验也证明，80%以上的AD患者可以取得疗效，但脑电图反映的指标效果仍不尽人意[18]。石杉碱甲是一种从石杉科石杉属植物蛇足石杉中提取的生物碱，是一种高选择性的胆碱酯酶竞争性和非竞争性的混合型抑制剂。有研究显示，它可以改善实验动物的学习和记忆能力，治疗指数高于他克林、加兰他敏、毒扁豆碱[19]，用于治疗中老年记忆减退和痴呆的疗效已被临床实验证实[20]。
2.1.2 乙酰胆碱M1受体激动剂
乙酰胆碱M1受体激动剂类药物可以逆转β-淀粉样蛋白诱导的细胞凋亡[21]。占诺美林是一种M1、M4受体选择性激动剂，服用后可明显提高AD患者的认知功能，其机理可能是提高可溶性淀粉质蛋白前体的释放和抑制β-淀粉样蛋白生成[22]。该类药物的主要问题是胃肠道副反应很严重，受试者多不能忍受。这可能是由于它们对M1受体的特异性识别能力还不够。, 百拇医药(王 铮 祝 勇)