甘草次酸、11-脱氧甘草次酸和熊果酸水溶性钠盐的制备
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摘 要：目的：制备甘草次酸、11-脱氧甘草次酸以及熊果酸等五环三萜类化合物的钠盐。方法:在无水乙醇条件下，将它们与氢氧化钠反应.分别得到相应的钠盐。结果：所得钠盐通过熔点、红外、紫外等表征其结构。 结论：五环三萜类化合物的钠盐从一定程度上提高了这类化合物的水溶性，改善了相应的药理作用。
关键词：甘草次酸；11-脱氧甘草次酸；熊果酸；五环三萜类化合物；水溶性钠盐
中图分类号：R914.1文献标识码：A文章编号：1673-2197(2008)02-050-04
在新药设计中，很多优秀药物并不是完全新型结构的化合物，而是通过对先导化合物或老药结构进行合理改进或结构修饰开发而来的，它们往往具有更理想的理化性质或者药动学性质，或者膜透过性增强、吸收和生物利用度提高，或者具有靶向作用，选择性提高，毒副作用减弱[1]。
成盐修饰作为化学结构修饰的一项重要内容，因其具备诸多优点而引起了广泛的研究与应用，具有开发新药的巨大潜在价值。所谓成盐修饰，就是将具有酸、碱性的药物，制成适当的盐类供用。药物中有相当大比例是有机酸或碱的盐，而且往往是弱有机酸与强无机碱、弱有机碱与强无机酸合成的盐居多。由于成盐，使一些有机酸或有机碱变成了固体，有利于制备固体剂型；药物的水溶性增加，有利于制备含水剂型；成盐过程常常也是一种提纯过程，除去了混在药物中的不能成盐的杂质。
药物在水中的溶解度小于1%(10mg•ml-1)时，都可能出现吸收问题。对于难溶药物的注射制剂，为了达到溶解的目的，一些药品中使用了对人体具有刺激性的有机助溶剂，不同程度地引起过敏、溶血等不良反应，水溶性的药物则无需此类有机溶剂进行助溶。
当药物溶解于水中时，水分子和药物分子(或离子)因分子间力而相互结合(静电力或氢键结合)，然而当药物在水中溶解度很低时，药物制剂的开发及生物利用度将受到限制和影响，对于新的活性化合物则会影响临床前筛选和临床试验结果。据报道，约有40%通过组合化学筛选的活性物质难溶于水，多种酸性或碱性有机药物在水中溶度较低，溶解速度较慢。制成适当的水溶性盐类，溶度增大，溶解速度提高，更能适应制剂要求。目前临床所使用的药物中近一半是盐，大多是通过制成合适的盐来改善候选药物的性质，特别是溶解度，通常认为水溶性是药物最为重要的理化性质，因为它直接关系到药物的吸收问题。成盐后作为一个新的化学实体，药物的物理和化学异构体也受到专利的保护[2]。
制备固体盐时可以根据药物的pH值与溶解度的关系，使用合适的酸碱调节溶液的pH值，就可以制成相应的水溶液。成盐的过程更适合在非水介质中完成，因为在完全离子化的环境中不可能分离得到成盐药物，离子对要在尽可能不分解的环境中才能结合成盐，如乙醇、乙醚、酯等溶剂[2]。总之，将药物制备成相应的盐类，可以较好地改善药物的水溶性，提高药物的生物利用度和起效时间。制备的水溶液供药理学试验，可被开发成注射剂。
在众多的天然产物中，五环三萜类化合物作为皂苷的糖苷配基在自然界中广泛存在，具有抗肿瘤、抗菌、抗病毒、抗溃疡、护肝降酶、降血糖血脂等多种生物学效应。甘草次酸琥珀酸半酯的钠盐称甘铂酸钠(biogastrone carbenoxolone)系20世纪60年代至今临床常用的抗溃疡药。程小平等[3]制得甘草次酸赖氨酸盐，其盐的溶解度大为增加。Afred在异丙醇中加热回流甘草次酸、秋水仙碱，制得盐用于治疗急性肝炎。Gallardo制得的四环素甘草次酸盐、3-乙酰-18β-甘草次酸铝(熔点：286~90℃；[α] D：+126±2；抗炎抗溃疡)及18β甘草次酸半磺酸酯二钠盐(熔点：190℃；[α] D：+123±3；对肉芽瘤有抑制作用)等，都有较高的药用价值[4]。
在本文中，首先制备了11-脱氧甘草次酸，去掉11-羰基可以消除不良的伪醛甾酮样副作用，同时提高了它的抗溃疡、抗炎和抗变态活性[5]。然后用简便的方法制备了甘草次酸，11-脱氧甘草次酸及熊果酸这类五环三萜类化合物的钠盐，较好地提高了它们的水溶性。
1 实验部分
1.1 仪器和方法
XT5显微熔点测定仪(北京科仪电光仪器厂)，温度计未经校正。ProStar LC240傅里叶变换-红外光谱仪(美国瓦里安公司)，岛津UV-2401PC紫外可见全波长扫描仪(日本岛津公司)，752-C紫外分光光度计(上海第三分析仪器厂)，恒温磁力加热搅拌器(金坛富华仪器有限公司)，DZF-6050型真空干燥箱(上海精宏实验设备有限公司)，RE-52A型旋转蒸发器(上海亚荣生化仪器厂)，FA1004型电子精密天平(上海天平仪器厂)，pHS-3TC型 pH数显计(上海天达仪器有限公司)。
甘草次酸(≥98%)(西安天行健天然生物制品集团公司)，熊果酸(≥98%)(无锡高润杰科技有限公司)，薄层层析用硅胶GF254(青岛海洋化工有限公司)。其它试剂均为分析纯或化学纯。
1.2 制备
1.2.1 11-脱氧甘草次酸的制备
将0.2gHgCl2溶解于20ml 3%的稀盐酸中，后加入20g的锌粉，充分振摇均匀后，除去液体，固体用二氧六环充分洗涤，制备得锌汞齐试剂。然后向其中加入2g的甘草次酸以及30ml二氧六环。室温搅拌30min后，用冰水控制温度在15～20℃之间，滴加浓盐酸。十分钟后， 瓶中出现大量白色泡沫，加入二氧六环直至溶液变澄清.用薄层指示反应终点，反应完毕后，反复抽滤得无色澄清溶液，旋蒸回收二氧六环，得白色粉末状粗品。用冰醋酸重结晶，后再用甲醇∶丙酮=1∶1重结晶.，50 ℃真空干燥得最终产品1.362g。红外光谱中11-脱氧甘草次酸产品与甘草次酸样品对照，1644.0cm-1处共轭羰基峰完全消失。
1.2.2 11-脱氧甘草次酸钠的制备
11-脱氧甘草次酸产品溶于40ml无水乙醇中，加入NaOH 0.152g，加热回流搅拌，直至溶液成黄色澄清状，反应完毕后，用活性炭脱色，过滤，滤集滤液，减压回收部分溶剂，冷却后冷藏过夜使其充分结晶，抽滤后，将产品在真空干燥箱中干燥，得白色结晶1.2g。 pH值：9.28； 熔点:305~307℃； IR: 羧酸根特征峰γas(COO-):1545.0cm-1，γs(COO-):1466.0cm-1。
1.2.3 甘草次酸钠的制备
制备方法同上，将1.3g甘草次酸和0.15 g NaOH反应后制得黄色结晶状产品1.28g。pH值：9.10(文献值[6]pH 9.03)； 熔点：278 ~ 280℃； IR: 羧酸根的特征峰γas(COO-):1563.0cm-1，γs(COO-):1465 ......
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