海鞘抗肿瘤生物碱类物质研究最新进展
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摘 要：近几年，从世界各地采集的海鞘中发现了许多结构新颖的生物碱类物质，本文主要按化学结构介绍海鞘中抗肿瘤活性成分的研究概况，并涉及有关的生理活性结果。
关键词：海鞘；抗肿瘤；生物碱
中图分类号：R979.1；R318文献标识码：A文章编号：1673-2197(2008)02-057-06
海鞘(Ascidians)，属于脊索动物门(Chordates)，尾索动物亚门(Urochordata)，海鞘纲(Ascidiacea)。自20世纪80年代以来，从海鞘中发现了许多具有抗肿瘤、抗病毒、抗微生物以及免疫调节等生理活性的物质，尤其以抗肿瘤活性物质最为引人注目，海鞘化学成分的研究逐渐成为海洋天然产物研究的热点之一。
生物碱是一类重要天然有机化合物，许多生物碱，如秋水仙碱、喜树碱等，已用于临床并取得了很好的疗效，因此生物碱研究一直是天然产物化学的重要研究领域之一。目前，从世界各地采集的海鞘中已发现许多结构新颖的生物碱类物质，且大多显示出特殊的生理活性，现就近年来发现的具有抗肿瘤活性的海鞘生物碱类物质按结构分类进行综述。
1 吲哚衍生物类生物碱
1.1 Pibocin B
Pibocin B
2001年，从远东海鞘Eudistoma sp.中分离到第一种N—O—甲基吲哚类生物碱Pibocin B，即(8)-2-溴—N—O—甲基-6，8-二甲基麦角灵，分子式为C17H21N2OBr。Pibocin B对小鼠艾氏腹水癌细胞有细胞毒作用，ED50值为25 μg/mL[1]。
1.2 N-甲基化-咔啉生物碱
2001年，从帕劳群岛Sias Tunnel采集的海鞘Eudistoma gilboverde中分离到3种N-甲基化-咔啉吲哚类生物碱2-methyleudistomin D、2-methyleudistomin J和14-methyleudistomidin C[1]，分子式分别为C12H10N2O3Br、C12H10N2O3Br和C16H18N3OBrS。这三种化合物作用于人黑色素瘤细胞LOX、卵巢癌细胞OVCAR-3、结肠癌细胞COLO-205和白血病细胞MOLT-4，均表现出一定的抗肿瘤活性，尤以14-methyleudistomidin C活性最强。
2-methyleudistomin DR1=Br， R2=H
2-methyleudistomin J R1=H， R2= Br
14-methyleudistomidin C
1.3 Coproverdine
2001年，从新西兰北岛北端三王群岛的Irishmans Garden采集的一种尚未确认的稀有海鞘中提取分离到一种油状物质Coproverdine[3]，为含有一咔唑环的吲哚类生物碱，分子式为C15H11NO6。Coproverdine能抑制多种鼠源和人源肿瘤细胞，体外作用于小鼠白血病细胞P388、 人肺癌细胞A549、 结肠癌HT-29细胞、 人黑素瘤细胞MEL28和前列腺癌细胞DU-145，IC50值分别为1.6、0.3、0.3、0.3和0.3μM。
Coproverdine
1.4 Staurosporine 生物碱
Staurosporine是一类分离自海洋生物的吲哚咔唑型生物碱，具有显著的生理活性，如强烈抑制多种激酶，尤其是蛋白激酶C，抑制血小板凝集和平滑肌收缩，阻断细胞周期而引起细胞凋亡，抑制多种肿瘤细胞。2001年，从密克罗尼西亚丘克岛地区采集的海鞘Eudistoma toealensis和海洋扁形虫Pseudoceros sp.中分离到3种新颖的吲哚咔唑型生物碱3-羟基-4-N-甲基staurosporine、3-羟基-4-N-脱甲基staurosporine和3-脱甲基-3-羟基-4-N-脱甲基staurosporine[4]。
研究发现，9种Staurosporine类生物碱对于12种人类白血病细胞株[5]和C3位上带有-OH的4种衍生物具有显著的抗增殖活性。除3-羟基-3-脱甲基-3-羟基 staurosporine 和4-N-甲基staurosporine外，其它7种化合物可显著抑制RNA和DNA合成。研究还发现，该类生物碱能快速抑制蛋白质合成，揭示Staurosporine类生物碱可能通过抑制蛋白质合成相关激酶直接作用于蛋白质生物合成。功能-结构关系分析显示，3—OH的存在能增强化合物的抗增殖能力，是否存在亲水基团以及分子内基团位置的改变对于物质的活性都十分重要。
1.5 Kottamides A-D
2002年，从新西兰三王群岛采集的新西兰海鞘Pycnoclavella kottae中分离到4种结构新颖的2，2，5-三取代咪唑酮吲哚类生物碱Kottamides A-D[6]。Kottamides是第一种2，2，5-三元取代咪唑酮天然产物。Kottamides A、D分子式分别为C21H24Br2N4O2、C19H20Br2N4O2，Kottamides B、C为比率0.8∶1.0的混合物。
Kottamides D在2~200μM浓度范围内显示出有效的抗代谢活性(IC50 6~10μM)，在1.25 h短期代谢分析中 ......
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