水飞蓟宾琥珀酸单酯的合成及其保肝活性研究
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(南京中医药大学 中医药研究院，江苏 南京 210029)
摘 要：将水飞蓟宾进行衍生化，制备水溶性衍生物。水飞蓟宾与丁二酸酐在碱性条件下反应，生成水飞蓟宾-3,23-二琥珀酸单酯和水飞蓟宾-3-琥珀酸单酯，其结构经UV、IR、1H-NMR和MS波谱确证。在本反应条件下，可以选择性地对水飞蓟宾分子中的醇羟基进行酯化，制得水溶性好的衍生物。对产物进行抗急性干损伤的研究，产物可降低ALT活性，对CCl4致小鼠急性肝损伤具有保护作用。
关键词：水飞蓟宾；水飞蓟宾-3,23-二琥珀酸单酯；水飞蓟宾-3-琥珀酸单酯；保肝活性
中图分类号：R284文献标识码：A文章编号：1673-2197(2009)01-0046-03
水飞蓟宾是水飞蓟素中的主要成分(占60%～70%)和重要的有效成分[1]，在临床上作为肝保护剂而被广泛使用[2]。但由于其溶解性太差，几乎不溶于水和油脂，口服吸收差，生物利用度低，从而影响了其临床疗效[3]。
水飞蓟宾的结构(图1)最早由Pelte和Hansel在1975年通过降解的方法确定[4]，对水飞蓟宾的衍生物制备研究开展的很广泛，主要的目的都是改善水飞蓟宾的药代动力学特征，增大其水溶性以改善其吸收。
本文的目的是对水飞蓟宾3,23-位进行结构改造，得到具有羧基的衍生物，以便将其制成水中溶解度较好的钠盐，实现注射给药。
1 合成部分
1.1 仪器与试剂
Waters2690高效液相色谱仪；BUCHI B-450型熔点测定仪；Bruker AV-500型核磁共振仪；水飞蓟宾，辽宁盘锦格林恩生物资源开发有限公司；其它试剂均为分析纯，南京化学试剂有限公司。
1.2 合成路线
1.3 合成方法
在50mL圆底烧瓶中加入丁二酸酐0.3g(3mmol)、氢氧化钠0.04g(1mmol)、四氢呋喃30mL，室温搅拌1h后，加入水飞蓟宾0.24g(0.5mmol)，继续室温搅拌3h，硅胶拌样，挥干溶剂后，低温干燥，用硅胶(100～200目)柱层析分离纯化，以CH2Cl2-CH3OH(80∶1～40∶1)梯度洗脱，硅胶(GF254)薄层色谱检测，以CHCl3-CH3OH-CH3COOH (20∶1∶0.5)为展开剂，紫外灯254nm下检视。收集溜份，减压蒸去溶剂，得到两个产物，干燥，得水飞蓟宾-3,23-二琥珀酸单酯(化合物1)0.15g和水飞蓟宾-3-二琥珀酸单酯(化合物2)0.12g，产率分别为51.8%和35.3%。
化合物1：
水飞蓟宾-3,23-二琥珀酸单酯；白色固体mp:115~117℃; UV(MeOH)λmaxnm: 283,232; IR(KBr)cm-1: 3416(OH), 2925(CH2), 2370, 2335, 1737(C=O), 1641(ArH), 1512(ArH), 1465(ArH), 1371(CH3), 1276(O-Ar), 1161, 1086, 1030, 997, 827, 644. 1H-NMR(500Hz, DMSOδ ppm): 12.20 (2H, br, 2×-COOH), 11.42(1H, s, 5-OH), 10.99(1H, s, 7-OH), 9.19(1H, s, 20-OH), 7.17 (1H, d, J=2.0Hz, 13-H), 7.07-6.96(m, 15-H, 16-H, 18-H), 6.87(1H, dd, J=8.2, 1.8Hz, 22-H), 6.81(1H, d, J=8.2Hz, 21-H), 5.96(1H, d, J=2.2Hz, 6-H), 5.90-5.94(2H, m, 8-H, 2-H),5.53 (1H, d, J=11.6Hz, 3-H), 4.95(1H, d, J=8.0Hz, 11-H), 4.51(1H, m, 10-H), 4.12 (1H, m, 23a-H), 3.95 (1H, dd, J=12.2Hz, 4.6Hz, 23b-H), 3.78(3H, s, 19-OCH3), 2.38-2.64(8H, m, 2×-CH2CH2-)
化合物2：
水飞蓟宾-3-琥珀酸单酯白色固体；mp: 169~172℃; UV(MeOH)λmaxnm: 285,232; IR(KBr)cm-1: 3421(OH), 2925(CH2), 2640, 1714(C=O), 1640(ArH), 1511(ArH), 1424(CH2), 1378(CH3), 1277, 1163, 1088, 1031 828, 641; 1H-NMR (500Hz, DMSOδ ppm)： 12 ......
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