葡萄糖转运蛋白及其与口腔鳞状细胞癌的关系
[摘要]葡萄糖转运蛋白(GLUT)是一组位于哺乳动物细胞膜上的非能量依赖性转运蛋白，是负责将葡萄糖向细胞内转运的主要载体。据报道，GLUT在多种恶性肿瘤组织中表达异常，且其表达与肿瘤的发生、发展及预后密切相关。GLUT有可能为口腔鳞状细胞癌的早期诊断及治疗提供一条新思路。本文就GLUT与口腔鳞状细胞癌的相关性研究进展作一综述。
[关键词]葡萄糖转运蛋白；口腔鳞状细胞癌；预后
[中图分类号]R 782[文献标志码]A[doi]10.3969/j.issn.1673-5749.2012.03.032
Glucose transporters and their relationships with oral squamous cell carcinomaJiang Huan, Lin Zhiyong.(Dept. of Stomatology, Provincial Hospital Affiliated to Shandong University, Jinan 250012, China)
[Abstract]Glucose transporter(GLUT)s are a group of non energy dependent transport proteins in mammalians’cell membrane, which are the main carriers responsible for transporting glucose into cells. Abnormal GLUTs’expressions have been reported in many human cancers, and the positive staining of GLUTs is closely related to the genesis, development and prognosis of tumor. GLUTs may be used to develop a new method for early diagno-sis and treatment of oral squamous cell carcinoma. This article reviews the research progress on relationships of GLUTs and oral squamous cell carcinoma.
[Key words]glucose transporter；oral squamous cell carcinoma；prognosis
口腔恶性肿瘤发病率及死亡率均较高，是一种严重危害人类健康的疾病，其中，口腔鳞状细胞癌(oral squamous cell carcinoma，OSCC)占口腔恶性肿瘤的80%以上。肿瘤细胞迅速增殖是恶性肿瘤的特点，与正常组织相比，恶变组织的葡萄糖需求量明显增加，以此来满足其增殖的能量需求。葡萄糖进入细胞内代谢时，首先需要通过细胞膜上的载体进行转运，葡萄糖转运蛋白(glu-cose transporter，GLUT)为介导细胞摄取葡萄糖的主要载体。研究表明，GLUT在多种肿瘤组织中异常表达，且其异常表达还可较为客观地评价肿瘤进展、分化以及患者的预后情况。本文将就GLUT与OSCC的相关性研究进展作一综述。
1结构及分布
到目前为止，已有14种GLUT被发现，分别为GLUT-1～12、H+–依赖性肌醇转运体(H+–de- pendent myo-inositol transporter，HMIT)和GLUT-14。它们是一类在结构上具有高度同源性的跨膜糖蛋白分子，均由约500个氨基酸组成，其一级结构经旋转和折叠等过程形成12个跨膜螺旋环[1]。其中第一、二、四、五、七、八、十、十一段跨膜螺旋位于细胞膜内，构成水溶性孔道；第三、六、九、十二段螺旋围绕内部螺旋，起稳定孔道构象的作用。在12段跨膜螺旋结构之间，存在6个胞外环和5个胞内环结构，其中第一、二跨膜节段的细胞外区域和第六、第七跨膜节段的细胞内区域的环形结构较大。其他胞内环均较小，长度约8个氨基酸残基，序列较保守；胞外环的长度和氨基酸序列有很大差异，但普遍长于胞内环，其作用目前仍不清楚。GLUT的N端和C端均位于胞内，其长度和氨基酸构成具有特异性，其中C端被认为是区分亚型的特异性标志。
GLUT家族虽具有相似的结构特征，但各亚型在人体组织器官内的分布不尽相同。GLUT-1是人体内分布最广泛的GLUT，主要分布于红细胞、脑、眼、外周神经组织及上皮样屏障细胞的细胞膜中。GLUT-2主要分布于肝、肠、胰岛β细胞、肾等释放葡萄糖入血的组织细胞中。GLUT-2在肝细胞和胰岛β细胞中与米氏常数值较高的Ⅳ型葡萄糖激酶相配合，发挥葡萄糖感受器的作用[2]。GLUT-3主要分布于海马CA1、CA3区及梨状皮质，并集中于神经元突起中[3]，是神经细胞中最主要的葡萄糖转运载体。GLUT-4是胰岛素敏感的葡萄糖转运载体，主要存在于骨骼肌、心肌及脂肪组织中。体外研究[4]表明，高浓度的胰岛素可以明显刺激glut-4 mRNA的表达，且呈剂量依赖性。GLUT-5主要分布于小肠上皮细胞刷状缘，其主要功能是在小肠的肠腔吸收食物中的果糖。此外，GLUT-5在肾脏及精子中也有高水平的表达。GLUT-6是一个假基因，在蛋白质水平上并无表达。GLUT-7主要表达于小肠的远端[5]，可转运葡萄糖及果糖。GLUT-8主要表达于睾丸、脑、肌肉、脂肪等组织中。GLUT-9主要表达于肝脏、肾脏和胎盘，而在肺、白细胞及脑组织中的表达量稍低[6]。GLUT-10主表达于胰岛素敏感的组织中，如肝脏、骨骼肌、胰脏等。GLUT-11根据其外显子的微小差异，又可被分为GLUT-11A、B、C。其中GLUT-11A主要分布于心肌、骨骼肌及肾脏，GLUT-11B主要分布于肾脏、脂肪组织及胎盘，GLUT-11C则主要分布于脂肪组织、胰脏、骨骼肌[7]。GLUT-12主要出现在骨骼肌、心脏、脂肪和前列腺等组织中，GLUT-14则特异性表达于睾丸组织中[8]。
2与口腔鳞状细胞癌的关系
2.1在OSCC中的表达
早在20世纪90年代，Mellanen等[9]运用RNA印记杂交法分析了16例头颈部鳞状细胞癌组织中glut-1～5 mRNA的表达水平，结果表明：所有标本均表达glut-1、3 mRNA，但未检测到glut-2、4、5 mRNA的表达。Fukuzumi等[10]用反转录聚合酶链反应技术检测了OSCC组织中glut基因的表达后发现：与正常上皮相比，OSCC中glut-1、3的表达量升高，其中glut-1较glut-3的升高量明显，而其他亚型的glut表达均无明显升高。Estilo等[11]研究了舌部鳞状细胞癌中部分基因的表达情况后发现，glut-3的表达量升高。国内也有学者做过这方面的研究，孙江燕等[12]应用免疫组织化学SP法检测了52例OSCC组织、癌旁不典型增生组织及切缘正常的黏膜组织中GLUT-1的表达，结果 GLUT-1在3种组织中的表达率分别为88.46%、54.84%和19.23%，且组间存在显著差异性。由此可见，GLUT-1在OSCC的发生发展中可能具有重要的作用，GLUT-3表达量的升高也有一定的意义。
2.2与OSCC临床及病理特征的关系
Tian等[13]的研究表明，GLUT-1、3的表达量与OSCC患者的肿瘤分化程度及T分期无明显关系。Choi等[14]对舌部鳞状细胞癌患者GLUT-1的表达情况进行了详细分析后发现，GLUT-1在蛋白水平的表达增高与OSCC的淋巴转移及临床分期有关，有淋巴结转移的OSCC患者，其GLUT-1的表达量高于未发生转移者；处于Ⅲ/Ⅳ期OSCC患者的病变组织中，GLUT-1的表达量明显高于Ⅰ/Ⅱ期的患者，但GLUT-1的表达与肿瘤的T分期、分化程度以及患者的性别、年龄及吸烟情况等无关。Ohba等[15]运用免疫组织化学法研究后发现，GLUT-1的表达主要位于OSCC的癌巢周边，而在中央区域的表达较弱。GLUT-1表达量的升高与肿瘤的浸润深度有关，但与肿瘤大小以及是否发生淋巴结转移无关。随着肿瘤浸润深度的加深，GLUT-1的表达量亦随之增高。
2.3与OSCC的预后
目前，大部分学者们均支持GLUT-1的高表达与OSCC预后不良相关的观点。Kunkel等[16]发现，GLUT-1低表达患者的生存时间显著高于其高表达的患者。Ayala等[17]认为，GLUT-1、3表达量的增加可共同作为OSCC预后不良的标志物。研究[18]表明，GLUT-1表达的升高不仅与OSCC患者的预后不良相关，并且还与放射治疗效果不佳相关。Ohba等[15]发现，GLUT-l在OSCC侵袭前沿中的过表达意味着患者的预后不良。
3应用前景
恶性肿瘤细胞需要更多的能量以促使肿瘤加速生长，故其吸收和利用葡萄糖增多，糖酵解加速，glut基因及其蛋白异常表达。根据这一原理，人们可以通过检测及调控GLUT的表达，将其运用到诊断和治疗OSCC中。
3.1诊断OSCC
正电子发射计算机断层技术(positron emission computed tomography，PET)是一种功能性影像技术，可以根据不同细胞特有的生物化学代谢等特征来显示不同细胞的增殖、乏氧状态，生长因子受体表达及凋亡等情况，目前已广泛应用于恶性肿瘤的诊断中[19]。18氟-氟代脱氧葡萄糖(18F-2-deoxy-2-fluoro-D-glucose，18F-FDG)是目前最常用的PET显影药物。18F-FDG必须通过GLUT转运至胞内，但其不能被机体代谢，会滞留于肿瘤细胞内，PET通过探测肿瘤对显影剂吸收的多少，即标准摄取值(standard uptake value，SUV)的大小，进而对肿瘤进行诊断及定位并判断肿瘤的生物学行为。Tian等[13]研究了OSCC患者的GLUT-1、3的表达与SUV的关系，结果显示，SUV较高的患者存在有GLUT-1、3的过表达。Suzuki等[20]对OSCC患者进行PET检查，并分析了SUV值的大小与肿瘤特征的关系，结果表明：肿瘤组织对氟代脱氧葡萄糖的高摄取与肿瘤大小和侵入强度相关。此外，SUV值的大小还与OSCC的3年生存率及肿瘤的远端转移有关[21]。
3.2治疗OSCC
近年来，分子靶向治疗已成为肿瘤治疗的一个热点。其之所以受到密切关注，是因为它以肿瘤细胞的特性改变为作用靶点，使其治疗措施在发挥更强的抗肿瘤活性的同时，尽量减少了对正常细胞的不良作用。针对OSCC患者肿瘤细胞高表达GLUT-1的特点，将化学治疗药物与葡萄糖结合，可提高肿瘤细胞内药物的特异性和杀瘤效应。也可通过减少GLUT-1蛋白在肿瘤细胞中表达，进而减少肿瘤细胞对葡萄糖的摄取而“饿死”肿瘤[22]。Noguchi等[23]利用GLUT-1的cDNA转染人低分化胃癌细胞MKN45抑制GLUT-1的活性，使得细胞对葡萄糖的转运量明显减少，从而“杀灭”了癌细胞，故反义glut mRNA可以阻止肿瘤的生长，这为OSCC的治疗提供了新的方向。
4结语
随着分子生物学及生物技术的发展，人们对GLUT家族的结构、分布等有了一定的认识，对其在OSCC中的异常表达及其意义等也有了初步了解，但GLUT及其异常表达在OSCC发生发展中的具体作用机制尚不清楚，还需进一步研究。目前，以GLUT作为OSCC诊断及治疗方向的研究已经起步，相信在不久的将来，GLUT会在OSCC的诊断和治疗等方面发挥重要作用。
5参考文献
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[17]Ayala FR, Rocha RM, Carvalho KC, et al. GLUT1 and GLUT3 as potential prognostic markers for oral squamous cell carcinoma[J]. Molecules, 2010, 15(4)：2374-2387.
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[关键词]葡萄糖转运蛋白；口腔鳞状细胞癌；预后
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Glucose transporters and their relationships with oral squamous cell carcinomaJiang Huan, Lin Zhiyong.(Dept. of Stomatology, Provincial Hospital Affiliated to Shandong University, Jinan 250012, China)
[Abstract]Glucose transporter(GLUT)s are a group of non energy dependent transport proteins in mammalians’cell membrane, which are the main carriers responsible for transporting glucose into cells. Abnormal GLUTs’expressions have been reported in many human cancers, and the positive staining of GLUTs is closely related to the genesis, development and prognosis of tumor. GLUTs may be used to develop a new method for early diagno-sis and treatment of oral squamous cell carcinoma. This article reviews the research progress on relationships of GLUTs and oral squamous cell carcinoma.
[Key words]glucose transporter；oral squamous cell carcinoma；prognosis
口腔恶性肿瘤发病率及死亡率均较高，是一种严重危害人类健康的疾病，其中，口腔鳞状细胞癌(oral squamous cell carcinoma，OSCC)占口腔恶性肿瘤的80%以上。肿瘤细胞迅速增殖是恶性肿瘤的特点，与正常组织相比，恶变组织的葡萄糖需求量明显增加，以此来满足其增殖的能量需求。葡萄糖进入细胞内代谢时，首先需要通过细胞膜上的载体进行转运，葡萄糖转运蛋白(glu-cose transporter，GLUT)为介导细胞摄取葡萄糖的主要载体。研究表明，GLUT在多种肿瘤组织中异常表达，且其异常表达还可较为客观地评价肿瘤进展、分化以及患者的预后情况。本文将就GLUT与OSCC的相关性研究进展作一综述。
1结构及分布
到目前为止，已有14种GLUT被发现，分别为GLUT-1～12、H+–依赖性肌醇转运体(H+–de- pendent myo-inositol transporter，HMIT)和GLUT-14。它们是一类在结构上具有高度同源性的跨膜糖蛋白分子，均由约500个氨基酸组成，其一级结构经旋转和折叠等过程形成12个跨膜螺旋环[1]。其中第一、二、四、五、七、八、十、十一段跨膜螺旋位于细胞膜内，构成水溶性孔道；第三、六、九、十二段螺旋围绕内部螺旋，起稳定孔道构象的作用。在12段跨膜螺旋结构之间，存在6个胞外环和5个胞内环结构，其中第一、二跨膜节段的细胞外区域和第六、第七跨膜节段的细胞内区域的环形结构较大。其他胞内环均较小，长度约8个氨基酸残基，序列较保守；胞外环的长度和氨基酸序列有很大差异，但普遍长于胞内环，其作用目前仍不清楚。GLUT的N端和C端均位于胞内，其长度和氨基酸构成具有特异性，其中C端被认为是区分亚型的特异性标志。
GLUT家族虽具有相似的结构特征，但各亚型在人体组织器官内的分布不尽相同。GLUT-1是人体内分布最广泛的GLUT，主要分布于红细胞、脑、眼、外周神经组织及上皮样屏障细胞的细胞膜中。GLUT-2主要分布于肝、肠、胰岛β细胞、肾等释放葡萄糖入血的组织细胞中。GLUT-2在肝细胞和胰岛β细胞中与米氏常数值较高的Ⅳ型葡萄糖激酶相配合，发挥葡萄糖感受器的作用[2]。GLUT-3主要分布于海马CA1、CA3区及梨状皮质，并集中于神经元突起中[3]，是神经细胞中最主要的葡萄糖转运载体。GLUT-4是胰岛素敏感的葡萄糖转运载体，主要存在于骨骼肌、心肌及脂肪组织中。体外研究[4]表明，高浓度的胰岛素可以明显刺激glut-4 mRNA的表达，且呈剂量依赖性。GLUT-5主要分布于小肠上皮细胞刷状缘，其主要功能是在小肠的肠腔吸收食物中的果糖。此外，GLUT-5在肾脏及精子中也有高水平的表达。GLUT-6是一个假基因，在蛋白质水平上并无表达。GLUT-7主要表达于小肠的远端[5]，可转运葡萄糖及果糖。GLUT-8主要表达于睾丸、脑、肌肉、脂肪等组织中。GLUT-9主要表达于肝脏、肾脏和胎盘，而在肺、白细胞及脑组织中的表达量稍低[6]。GLUT-10主表达于胰岛素敏感的组织中，如肝脏、骨骼肌、胰脏等。GLUT-11根据其外显子的微小差异，又可被分为GLUT-11A、B、C。其中GLUT-11A主要分布于心肌、骨骼肌及肾脏，GLUT-11B主要分布于肾脏、脂肪组织及胎盘，GLUT-11C则主要分布于脂肪组织、胰脏、骨骼肌[7]。GLUT-12主要出现在骨骼肌、心脏、脂肪和前列腺等组织中，GLUT-14则特异性表达于睾丸组织中[8]。
2与口腔鳞状细胞癌的关系
2.1在OSCC中的表达
早在20世纪90年代，Mellanen等[9]运用RNA印记杂交法分析了16例头颈部鳞状细胞癌组织中glut-1～5 mRNA的表达水平，结果表明：所有标本均表达glut-1、3 mRNA，但未检测到glut-2、4、5 mRNA的表达。Fukuzumi等[10]用反转录聚合酶链反应技术检测了OSCC组织中glut基因的表达后发现：与正常上皮相比，OSCC中glut-1、3的表达量升高，其中glut-1较glut-3的升高量明显，而其他亚型的glut表达均无明显升高。Estilo等[11]研究了舌部鳞状细胞癌中部分基因的表达情况后发现，glut-3的表达量升高。国内也有学者做过这方面的研究，孙江燕等[12]应用免疫组织化学SP法检测了52例OSCC组织、癌旁不典型增生组织及切缘正常的黏膜组织中GLUT-1的表达，结果 GLUT-1在3种组织中的表达率分别为88.46%、54.84%和19.23%，且组间存在显著差异性。由此可见，GLUT-1在OSCC的发生发展中可能具有重要的作用，GLUT-3表达量的升高也有一定的意义。
2.2与OSCC临床及病理特征的关系
Tian等[13]的研究表明，GLUT-1、3的表达量与OSCC患者的肿瘤分化程度及T分期无明显关系。Choi等[14]对舌部鳞状细胞癌患者GLUT-1的表达情况进行了详细分析后发现，GLUT-1在蛋白水平的表达增高与OSCC的淋巴转移及临床分期有关，有淋巴结转移的OSCC患者，其GLUT-1的表达量高于未发生转移者；处于Ⅲ/Ⅳ期OSCC患者的病变组织中，GLUT-1的表达量明显高于Ⅰ/Ⅱ期的患者，但GLUT-1的表达与肿瘤的T分期、分化程度以及患者的性别、年龄及吸烟情况等无关。Ohba等[15]运用免疫组织化学法研究后发现，GLUT-1的表达主要位于OSCC的癌巢周边，而在中央区域的表达较弱。GLUT-1表达量的升高与肿瘤的浸润深度有关，但与肿瘤大小以及是否发生淋巴结转移无关。随着肿瘤浸润深度的加深，GLUT-1的表达量亦随之增高。
2.3与OSCC的预后
目前，大部分学者们均支持GLUT-1的高表达与OSCC预后不良相关的观点。Kunkel等[16]发现，GLUT-1低表达患者的生存时间显著高于其高表达的患者。Ayala等[17]认为，GLUT-1、3表达量的增加可共同作为OSCC预后不良的标志物。研究[18]表明，GLUT-1表达的升高不仅与OSCC患者的预后不良相关，并且还与放射治疗效果不佳相关。Ohba等[15]发现，GLUT-l在OSCC侵袭前沿中的过表达意味着患者的预后不良。
3应用前景
恶性肿瘤细胞需要更多的能量以促使肿瘤加速生长，故其吸收和利用葡萄糖增多，糖酵解加速，glut基因及其蛋白异常表达。根据这一原理，人们可以通过检测及调控GLUT的表达，将其运用到诊断和治疗OSCC中。
3.1诊断OSCC
正电子发射计算机断层技术(positron emission computed tomography，PET)是一种功能性影像技术，可以根据不同细胞特有的生物化学代谢等特征来显示不同细胞的增殖、乏氧状态，生长因子受体表达及凋亡等情况，目前已广泛应用于恶性肿瘤的诊断中[19]。18氟-氟代脱氧葡萄糖(18F-2-deoxy-2-fluoro-D-glucose，18F-FDG)是目前最常用的PET显影药物。18F-FDG必须通过GLUT转运至胞内，但其不能被机体代谢，会滞留于肿瘤细胞内，PET通过探测肿瘤对显影剂吸收的多少，即标准摄取值(standard uptake value，SUV)的大小，进而对肿瘤进行诊断及定位并判断肿瘤的生物学行为。Tian等[13]研究了OSCC患者的GLUT-1、3的表达与SUV的关系，结果显示，SUV较高的患者存在有GLUT-1、3的过表达。Suzuki等[20]对OSCC患者进行PET检查，并分析了SUV值的大小与肿瘤特征的关系，结果表明：肿瘤组织对氟代脱氧葡萄糖的高摄取与肿瘤大小和侵入强度相关。此外，SUV值的大小还与OSCC的3年生存率及肿瘤的远端转移有关[21]。
3.2治疗OSCC
近年来，分子靶向治疗已成为肿瘤治疗的一个热点。其之所以受到密切关注，是因为它以肿瘤细胞的特性改变为作用靶点，使其治疗措施在发挥更强的抗肿瘤活性的同时，尽量减少了对正常细胞的不良作用。针对OSCC患者肿瘤细胞高表达GLUT-1的特点，将化学治疗药物与葡萄糖结合，可提高肿瘤细胞内药物的特异性和杀瘤效应。也可通过减少GLUT-1蛋白在肿瘤细胞中表达，进而减少肿瘤细胞对葡萄糖的摄取而“饿死”肿瘤[22]。Noguchi等[23]利用GLUT-1的cDNA转染人低分化胃癌细胞MKN45抑制GLUT-1的活性，使得细胞对葡萄糖的转运量明显减少，从而“杀灭”了癌细胞，故反义glut mRNA可以阻止肿瘤的生长，这为OSCC的治疗提供了新的方向。
4结语
随着分子生物学及生物技术的发展，人们对GLUT家族的结构、分布等有了一定的认识，对其在OSCC中的异常表达及其意义等也有了初步了解，但GLUT及其异常表达在OSCC发生发展中的具体作用机制尚不清楚，还需进一步研究。目前，以GLUT作为OSCC诊断及治疗方向的研究已经起步，相信在不久的将来，GLUT会在OSCC的诊断和治疗等方面发挥重要作用。
5参考文献
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