张秀磊 钱江辉 任筱青 沙先谊

    盐酸氨溴索注射剂稳定性及体内药物动力学的深层次评价

    张秀磊 钱江辉 任筱青 沙先谊

    目的 深层次评价四种盐酸氨溴索注射剂在生理环境pH条件下的稳定性及体内药物动力学。方法 以pH 7.4磷酸缓冲液模拟血液的生理pH环境，考察四种制剂不同剂量下与其混合后的含量和pH变化；采用随机、自身交叉试验设计，应用HPLC-MS/MS测定盐酸氨溴索血浆浓度，考察四种盐酸氨溴索制剂在比格犬体内的药物动力学。结果 A与B两种盐酸氨溴索注射水针剂在pH 7.4磷酸缓冲液中相对比较稳定；C和D两种注射用盐酸氨溴索粉针剂在低剂量时含量呈现下降趋势，高剂量时含量降低大于10%。四种制剂的缓冲能力具有明显的差别，水针剂的缓冲能力明显强于粉针剂。中、高剂量C、D制剂的生物利用度均明显低于A制剂，提示盐酸氨溴索注射剂配方的差异可能影响药物的生物利用度。四种制剂的药物生物半衰期t1/2随剂量的增加而改变，AUC(0-∞)随剂量增加呈现非线性增加的趋势，表明该药物体内动力学可能为非线性药物动力学过程。结论 盐酸氨溴索水针剂配方中的缓冲盐体系增强了盐酸氨溴索对于PBS的稳定性，有利于提高药物在体内的稳定性。

    盐酸氨溴索；缓冲能力；HPLC-MS/MS；生物利用度；质量评价

    盐酸氨溴索(Ambroxol hydrochloride)为溴己新的体内活性代谢物，是新一代黏痰溶解剂，临床上主要用于治疗急、慢性呼吸道疾病[1]。黏液高分泌是慢性气道炎症性疾病的重要病理生理特征，可加

    重呼吸道气流阻塞，加速肺功能下降，气道黏液的黏弹性主要由其中的黏蛋白所决定，盐酸氨溴索能分解其中的多糖部分，并增加呼吸道黏膜浆液腺体的分泌，减少黏液腺分泌，从而降低痰液黏度，促进黏液排出，对肺泡表面活性物质的合成与分泌也有显著地促进作用，可增加支气管纤毛运动，起到有效排痰、改善呼吸状况的作用[2]。

    临床注射用的盐酸氨溴索主要有水针剂和冻干粉针两种剂型。在药品说明书注意事项处明确指出，该药物不能与pH大于6.3的溶液混合，因为pH值的增加将会导致产生氨溴索游离碱沉淀。前期通过对水针剂和粉针剂的制剂配方进行分析，发现两种剂型配方的主要区别在于：水针制剂配方中含有磷酸缓冲液体系，而粉针剂主要辅料为甘露醇。考虑到人体生理环境的pH为7.4，因此本实验拟选择两种盐酸氨溴索水针剂和两种盐酸氨溴索冻干粉针，深层次评价药物的体外稳定性及其体内动力学的差异性，旨在为该药物的内在质量评价与临床用药的安全性提供一定的理论参考依据。

    1 材料与方法 ......