缬沙坦原料药中7个亚硝胺类基因毒性杂质测定方法的建立及评价
1仪器与试药,2试剂,2方法与结果,1标准溶液的配制,2色谱及质谱条件,3专属性,4范围及线性,5检测限与定量限,6精密度(重复性),7样品溶液中的亚硝胺类杂质测定,8准确度(加样回收率),3讨论
陈 丹 汪嘉丽随着人类老龄化速度的加快，慢性病已成为全球重大公共卫生问题[1]，高血压作为一种慢性非传染性疾病，是我国患病率、致残率较高的慢性疾病[2]。缬沙坦是新一代非杂环类、口服有效的高选择性血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)1 型受体(AT1)拮抗剂[3]，可以对AngⅡ介导的生理效应产生阻断作用，抑制相关的AT1[4]。缬沙坦治疗高血压疗效显著，且血压稳定，耐受性好，是理想的降压药物[5]。
2018年7月华海的缬沙坦原料药中被检测出N-亚硝基二甲胺(NDMA)，多个使用华海缬沙坦原料药制剂厂家生产的沙坦类药物被召回。欧盟发布了1 个超级化合物结构，包含了目前所有的基因毒性杂质和潜在基因毒性杂质，例如磺酸酯类、卤代烷烃类和N-亚硝胺类等，基因毒性杂质能够直接或间接损伤细胞 DNA，产生致突变和致癌变作用[6]。因此需要建立缬沙坦原料药中7 个亚硝胺类杂质的测定方法，本方法建立了LC-MS/MS 法测定缬沙坦原料药中7 个亚硝胺基因毒性杂质，可以为缬沙坦的质量控制提供参考。
1 仪器与试药
1.1 仪器
电子天平：METTLER TOLEDO XPE205、METTLER TOLEDO XP205；Agilent 1290 Infinity II-6470QQQ 液质联用仪(Agilent 公司)，大气压化学离子源(APCI)，MassHunter 数据处理系统；旋涡混合器：XW-80A，上海医科大学仪器厂。
1.2 试剂
NDMA 对照品(N-亚硝基二甲胺)：BePure，C00005827，100 μg/ml；NMBA 对照品(N-亚硝基-4-甲基-4-氨基丁酸)：BePure，17753-024 ......
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