以次黄嘌呤核苷酸脱氢酶为靶点的药物研发
免疫抑制,寄生虫,1免疫抑制,2抗肿瘤,3抗病毒,4抗寄生虫,5抗菌,6问题与展望
张大军,仲兆金,李卓荣次黄嘌呤核苷酸脱氢酶(inosine 5′-monophosphate dehydrogenase,IMPDH)是嘌呤生物合成的关键酶,它将次黄嘌呤核苷酸(IMP)氧化为黄嘌呤核苷酸(XMP),XMP在GMP 合成酶的催化下生成 GMP(图 1)。该合成途径被称作是鸟嘌呤核苷酸的经典合成途径,IMPDH的催化反应在该合成途径中起到限速作用。鸟嘌呤核苷酸对于DNA和RNA的合成是重要的酶底物,在细胞的生长分化、凋亡及在细胞信号传导中具有重要作用[1]。IMPDH的催化反应与细胞增殖有密切关系,抑制 IMPDH 将导致鸟嘌呤核苷酸缺乏,DNA 合成受阻,使细胞静止于G1期。
IMPDH 在生物体中广泛表达,存在于人和其他哺乳动物的各个器官中,也存在于微生物体内。研究表明,在培养细胞的细胞质和细胞核中都能找到 IMPDH。人类细胞中含有两种IMPDH,即两个相近的同工酶 IMPDH1和IMPDH2,每个同工酶都是由 514个氨基酸残基组成,具有 84%的氨基酸序列同源性。IMPDH1和IMPDH2 两种基因有很大不同,IMPDH1 活性是构成性表达,其表达通常在相对 IMPDH2 较低的水平中,而且不受细胞增殖、分化等影响。IMPDH2 显示诱导性表达,是增殖细胞中的高度正调节,在增殖细胞和肿瘤细胞中的表达水平不断增强。对于病毒的侵袭,细胞内 IMPDH2的表达水平会提高。IMPDH2 基因在生物体内发挥不可缺少的调节作用,将小鼠的IMPDH1 基因敲除,其能够存活,但若将小鼠的IMPDH2 基因敲除,则小鼠死亡[2]。
以 IMPDH 为靶点的药物研究比较广泛,研究结果显示,IMPDH 抑制剂在免疫抑制、抗肿瘤、抗病毒及抗菌等方面均有良好的应用前景,相关药物的研发取得了重要进展,有些药物已经在临床治疗中发挥着重要作用。本文就近年来以 IMPDH 为靶点的药物的作用机制及研发进展做一综述。
1 免疫抑制
不像人体其他细胞可以通过嘌呤补救合成途径弥补缺乏的鸟嘌呤核苷酸,淋巴细胞的增殖需要大量的鸟嘌呤核苷酸,但其不能够通过旁路途径合成,几乎完全依赖于鸟嘌呤核苷酸的从头合成途径,淋巴细胞的活化同时伴随着IMPDH 表达的增加。因此,抑制 IMPDH 活性能够显著限制淋巴细胞的增殖,从而达到免疫抑制的目的。具有免疫抑制活性的IMPDH 抑制剂的结构如图 2 所示。
咪唑立宾(图 2-1)是一种具有咪唑核苷类结构的天然产物,为IMPDH 竞争性抑制剂,在临床上用于防止器官移植产生的排斥反应 ......
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