富岩，马金玲，孙丽，杜杰，张延林，徐楠楠，孙云霞，于在林

    Issacs 和 Lindeman 于 1957 年首先报道用灭活流感病毒攻击人网状内皮细胞和淋巴细胞后产生一种新的分子量在 20 000 ～ 30 000 D 的非特异性可溶的小分子糖蛋白，其是在机体免疫应答过程中产生的，被命名为干扰素(interferon，IFN)[1]。其后的研究表明这是一类多功能的细胞因子，当机体受病毒攻击后分泌，并与细胞受体结合，可诱导机体产生特异的蛋白质和酶类，来抑制病毒基因的转录和降解病毒 RNA 来控制病毒的生长繁殖及发挥抗肿瘤的活性。重组人干扰素 α(recombinant human interferon alpha，rhIFNα)的应用就成为病毒性疾病和肿瘤疾病治疗的重要手段。临床上它是慢性病毒性肝炎的特效药，对伴有 HBV-DNA、DNA多聚酶阳性或 HBeAg 阳性等病毒复制标志的成年慢性活动性乙型肝炎、伴有 HCV 抗体阳性和谷丙转氨酶(ALT)增高，但不伴有肝功能代偿失调(Child 分类 A)的成年急慢性丙型肝炎、以及尖锐湿疣、带状疱疹、小儿病毒性肺炎及上呼吸道感染、慢性宫颈炎、丁型肝炎等的治疗具有显著疗效[2]；对肿瘤疾病，如毛状细胞白血病、多发性骨髓瘤、非霍奇金淋巴瘤、慢性白血病以及卡波济肉瘤、肾癌、喉乳头状瘤、黑色素瘤、蕈样肉芽肿、膀胱癌、基底细胞癌等重大疾病具有明确的治疗作用[3]。重组干扰素的体内半衰期约为 3.5 h，患者需要每天或隔天注射给药 1 次，治疗期长达 6 个月至 1 年，患者依从度低，严重影响治疗效果。为此亟需研发长效的重组干扰素。PEG 化重组干扰素是在成品重组干扰素的基础上进行化学修饰，达到每周给药 1 次的良好效果，但是生产成本高，患者的治疗费用极高。我们研发了一系列低成本的重组人血清白蛋白与治疗用细胞因子融合蛋白长效新药，目的是在保持细胞因子(包括干扰素)治疗作用的同时，大大延长重组蛋白质药物的体内半衰期，用于多种重大疾病的治疗，并已进入了临床试验阶段。新药在临床使用中将降低给药频率，减少患者痛苦，提高治疗的顺应性和依存度，相比市场上现有的蛋白质药物将有更长的血液半衰期，更显著的经济和社会效益[4-6]。

    2002 年，Osborn 等报道了重组人血清白蛋白/干扰素 α2b 融合蛋白在小鼠和大鼠中的毒理学研究以及食蟹猴中的药代动力学的初步研究结果[7-8]，随后开展了临床试验 I 期[9]、II 期[10]和 III期[11]研究和对其成药性研究的综述[12]。临床试验结果表明其每 2 周给药 1 次不逊于 PEG-rhIFNα2a每周给药 1 次的临床试验结果[13] ......