周天惠，关婉怡，赵宝华

    生物导向药物(immunoconjugate)又称生物靶向药物，是有导向功能的载体与具有细胞杀伤能力的物质的结合。这类药物至少包括两个功能区：一个功能区是载体(如单抗、细胞因子等)，具有细胞识别功能，能将药物自动导向到靶细胞表面；另一个功能区具有细胞杀伤能力，通过内化作用进入细胞后将其杀死。20 世纪初，Paul Ehrlich 就设想了一种理想生物导弹，但由于当时实验技术的局限性，阻碍了这种理想药物的研制[1]。1975 年，K?hler 和 Milstein[2]发明了杂交瘤技术来制备单克隆抗体(以下简称“单抗”)，为生物导向药物提供必要的靶向特异性。直到 20 世纪 80 年代，研究人员成功制备出免疫毒素，兼具细胞杀伤作用和靶向特异性，终于使这种理想导弹变成了现实[3]。与常规药物相比，生物导向药物的靶向性使其具有独特的优点和卓越的效能，但它也面临着很多挑战，如低细胞吸收率、低细胞毒性、脱靶效应、药物存在免疫原性及药物半衰期短等缺陷，这些缺陷限制了其在临床上的应用。经过 30 年，生物导向药物的研究取得了重大进展，有多种生物靶向药物获得美国FDA 批准应用于疾病的治疗。本文将从生物导向药物的载体、药物、制备方法和应用等方面综述其研究进展。

    1 生物导向药物中的载体

    能携带细胞致死药物并能选择性地将药物导向到靶细胞表面的物质均可作为载体。

    1.1 抗体

    导向药物中应用最广泛的载体当属抗体。单抗以其生物活性单一、对相应抗原的特异性高、便于人为处理等优点被广泛应用于疾病治疗的多个领域，尤其是对肿瘤的治疗。作为生物导向药物的载体，抗体的选择必须考虑其稳定性，与药物结合后不失去活性和对靶细胞特异结合的能力，并考虑其与抗原特异性的结合途径。为了满足临床需要，且基于基因工程技术的不断成熟，抗体片段、双特异性抗体和纳米抗体应运而生。

    1.1.1 抗体片段 通过对抗体基因的改造和修饰可得抗体片段，改变可变区可增加对抗原的亲和力，改变恒定区可减小免疫原性。Fab 片段、单链抗体和人源化抗体都属于抗体片段。在癌症治疗中，抗体片段可在化学或基因水平与抗癌药物融合来获得不同的功能。融合后的抗体比相应的单纯抗体能更好地发挥疗效[4]。

    1.1.2 双特异性抗体 随着分子生物学、免疫学、基因工程等学科和技术的不断发展，研究人员研制出一种能识别两种不同抗原的双特异性抗体(bispecific antibody，BsAb)，通过抗体片段的多聚化来优化药代动力学参数和亲和力 ......