沈辰，郑珩，顾觉奋

    高通量筛选(high throughput screening，HTS)又称大规模集群式筛选，是由高容量化合物库、自动化操作、高灵敏度检测、高特异筛选模型、高效率数据处理 5 个子系统有机组合而成，是一种新型、高自动化、高灵敏度、高通量的发现新药的筛选技术。其理论基础是反向药理学(reverse pharmacology)，即基于受体、酶及离子通道等分子、细胞水平药物作用靶点，从现有化合物库中筛选出具有生物活性的先导化合物，在此基础上再进行组织、器官及疾病相关动物模型研究。

    利用药物作用靶点进行药物筛选，已成功地发现了大批临床用药。如血管紧张素转化酶抑制剂卡托普利、依那普利等降血压药物，β-肾上腺素受体阻断剂普萘洛尔、阿替洛尔等，都是利用分子靶点筛选发现并经过进一步研究而成为临床应用的药物。这些研究成果更加强了人们对高通量药物筛选的信心。目前，世界上大型制药企业都无一例外地将其作为驱动新药发现的强力引擎，纷纷引进新药研发领域，使高通量筛选的形式和内容不断丰富发展[1]。近年来，高通量筛选技术不仅广泛应用于化学新药的筛选，同时在生物催化剂[2]，RNAi[3]，蛋白质类药物[4]等的筛选过程中也有所应用。

    高通量筛选技术具有以下几方面的发展趋势：①采用基于细胞的分析筛选方法，可直接在活细胞内检测化合物，提高筛选的准确性；②采用精确的检测技术，使之能够在相同的分析过程中兼顾效率和特异性；③基于功能基因组学的药物高通量筛选逐渐受到重视并应用；④开始分析和处理工业中的实际问题。该系统在后基因组时代研究和药物发现之间架起桥梁，将很快渗入到未来市场中，打破从基因到药物研发链条中的瓶颈[5]。

    1 高通量筛选应用于微生物药物早期发现中的优势

    高通量筛选技术主要应用于筛选利用组合化学制备的大规模化合物库[6]，虽然筛选效率大为提高，但得势不得力，其获得新的化学实体的数量并没有显著提高，而且随着新药标准的提高，新的化学实体数量反而呈下降趋势。因此，天然产物作为创新药物的筛选资源再次受到重视[7]。

    相对于动植物代谢产物来讲，微生物次级代谢产物具有更易开发利用、不破坏生态环境、可通过发酵大量获得和易于采用生物技术等优点[8]。目前已有众多微生物次级代谢产物开发成为药物。抗生素作为其中的典型代表，在治疗感染性疾病，保障人类健康方面取得了令人瞩目的成就。同时它不仅应用于临床，也可用于农业和畜牧业，是一类应用最广泛的药物。随着生命科学与医药学的发展，由微生物产生的具有其他生理活性的物质也不断被发现 ......