季兴跃，吴林韬，李思阳，易红，金洁，李卓荣

    基于吩噻嗪类化合物的新型抗结核小分子化合物的设计、合成及活性研究

    季兴跃，吴林韬，李思阳，易红，金洁，李卓荣

    100050 北京，中国医学科学院北京协和医学院医药生物技术研究所有机化学室

    借助计算机虚拟筛选技术设计并合成新型抗结核小分子化合物。

    以氯丙嗪为模板分子，利用 Discovery studio 3.0 构建相应的 3D 药效团模型，并对虚拟化合物库进行筛选；对筛选结果进行手动择优选择，化学合成目标化合物并进行体外抗结核分枝杆菌的活性评价。

    筛选得到活性化合物 15 个，并合成其中 13 个，其中化合物 9(多巴胺)在体外对结核分枝杆菌表现出中等强度的抑制作用，MIC 为 8.0 μg/ml。

    通过药效团的方法筛选得到了结构较吩噻嗪类化合物简单的抗结核活性小分子多巴胺，该化合物作为抗结核分枝杆菌的先导化合物，较吩噻嗪类具有更大的结构修饰空间。

    抗结核药； 计算机辅助设计； 多巴胺； 吩噻嗪

    由结核分枝杆菌引起的结核病至今仍然是一个全球性的健康问题。据估计，全球有近 1/3 的人口感染结核分枝杆菌，并且每年大约有 800 万新增感染人群，约 200 万人死于结核病[1-2]。虽然目前的治疗方案几乎能治愈所有药敏性结核病，但仍存在很大缺陷，如治疗周期长(6 ~ 9 个月)以及严重的药物毒副作用。较长的治疗周期严重降低了患者的依从性，从而可能导致结核杆菌耐药，甚至是多药耐药(MDR)。而一旦出现耐药，一线药物，如异烟肼、利福平、乙醇丁胺和吡嗪酰胺[3]，就不再有效，只能求助于二线药物，如氟喹诺酮、卷曲霉素、卡拉霉素等。但是这些二线药物不仅疗效差，而且都存在严重的毒副作用[4]。近年来，随着广泛耐药(XDR)结核病菌的出现[5-6]，以及结核病与艾滋病的双重感染使得研发具有全新结构类型的抗结核药物愈来愈迫切。

    吩噻嗪类化合物(图 1)是一类用于治疗精神病的药物，文献报道其在体内外均具有明显的抑制结核病菌的活性，最小抑菌浓度(MIC)在 0.9 ~ 32 μg/ml[7]。并且，该类化合物对多药耐药以及广泛耐药的结核病菌也表现出一定的抑制活性，且能增强一些一线药物的治疗效果[7]。然而，由于该类化合物抗结核病菌的活性不够强，而且长期服用会导致毒副作用，使得该类化合物在临床上用于治疗结核病受到严重的限制。为了克服这些缺点，很有必要对其进行结构优化以提高其抗结核活性及降低毒副作用。但是，这类化合物普遍具有较高的亲脂性 ......