周祥，于冰，侯文彬，徐春秀，石玉，李祎亮

    ZD6474衍生物筛选和抗肿瘤活性研究

    周祥，于冰，侯文彬，徐春秀，石玉，李祎亮

    530001 南宁，广西中医药大学研究生院(周祥)；300193 天津药物研究院天津市新药安全评价中心(于冰)，中药现代研究部(侯文彬)，天津市新药设计与药物发现重点实验室(石玉、李祎亮)；300193 天津中医药大学研究生院(徐春秀)

    对自主研发的 ZD6474 衍生物进行抗肿瘤活性研究，从而为进一步的结构修饰、改造与药理学研究奠定良好的基础。

    采用均相时间分辨荧光法以 VEGFR-2、EGFR 为检测靶点评价化合物的抑制活性；采用 SRB 法检测化合物对细胞的增殖抑制活性；移植人非小细胞肺癌 H1299 裸鼠模型作为体内抗肿瘤活性评价。

    从大量化合物中筛选出 4 个有较好酪氨酸激酶抑制活性的化合物，分别编号为106、113、115、116。体外细胞实验结果显示化合物对肿瘤细胞生长增殖均有抑制作用，其中 106 对A431、H1975 和 A549 细胞系均表现出良好的抑制活性。体内试验结果表明，106 能够剂量依赖性抑制裸鼠肿瘤生长，且作用与 ZD6474 相当，25、75 mg/kg 的106 和 ZD6474 对 H1299 的相对肿瘤增殖率为 57.3%、38.8% 和 52.5%、29.6%。

    化合物106 具有良好的体内外抗肿瘤作用，有进一步的研究价值。

    蛋白酪氨酸激酶类； 药物筛选试验，抗肿瘤； 癌，非小细胞肺； 凡德他尼

    蛋白酪氨酸激酶(protein tyrosine kinase，PTKs)是一类具有酪氨酸激酶活性的蛋白质，它们在细胞内的信号转导通路中占据了十分重要的地位，调节着细胞体内生长、分化、死亡等一系列生理生化过程。研究表明，超过 50% 的原癌基因和癌基因产物与蛋白酪氨酸激酶活性相关，其异常表达会引起细胞内多种信号通路，如与细胞增殖和分化相关的促分裂原激活的蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase，MAPK)通路以及抵抗细胞凋亡的核因子κB(nuclear factor-κB，NF-κB)通路等出现传导异常，造成细胞增殖紊乱，最终导致肿瘤发生[1-2]。因此通过阻断酪氨酸激酶可破坏肿瘤细胞的信号传递，可以达到抗肿瘤的目的[3]。

    ZD6474(凡德他尼)属于新一代喹唑啉类化合物，对 VEGFR-2、EGFR 等酪氨酸激酶具有显著抑制作用[4]。在肿瘤的临床治疗中，ZD6474 对非小细胞肺癌、甲状腺癌等具有显著的临床治疗效果 ......