王维刚

    基因治疗是将人的正常基因或有疾病治疗作用的基因导入人体靶细胞，从而达到治疗目的的生物医学技术。基因治疗正处于持续发展的阶段，已成为重要的医药产业。综合来说，抗体在基因治疗中主要应用于两方面：①直接将抗体基因导入体内，表达出的蛋白产物作为治疗分子发挥治疗作用[1-2]；②作为基因转移系统的靶向成分在基因治疗中发挥作用。本文将重点介绍第二方面的研究进展。

    将编码治疗分子的 DNA，siRNA(small interfering RNA)或反义 RNA(antisense oliognucleotides)高效、准确地转入体内靶组织和靶细胞是将基因治疗应用于临床的最大技术障碍。基因转运方式主要有两种：病毒法[3]和非病毒法。抗体作为靶向成分在这两类方法中都起着重要作用。利用逆转录病毒、腺病毒进行基因转移的方法缺乏组织、细胞特异性。病毒载体的宿主组织/细胞嗜向性是由病毒衣壳上的蛋白分子(包膜蛋白)决定的。利用基因工程抗体技术将包膜蛋白进行一些修饰，例如与 scFv 做成嵌合蛋白即可赋予病毒新的结合特性。纳米载体(包括脂质体、阳离子多聚体复合物两种形式)的应用在一定程度上改善了 DNA或 siRNA 的体内转运，但并没有在实质上解决组织特异性转运的问题。因此，一种“靶向纳米载体”的概念应运而生。这一概念涉及到两类方法。第一类方法主要依靠“细胞导向配基”(cell targeting ligands，CTLs)，比如可以特异性结合脂蛋白受体、整合素、酪氨酸激酶受体以及 G 蛋白偶联受体——GPCR 的短肽和“细胞穿透肽”(cell penetrating peptides，CPPs)，比如以 Tat、antennepedia 为代表的短肽[4]。在第二类方法中，抗体作为转运载体的一部分，可以将编码毒素、治疗分子的基因或 siRNA 选择性地携带到靶组织，并将其导入靶细胞。发展以抗体为基础的基因转移，其关键在于抗体-DNA/siRNA 复合物需要同时满足两个条件：第一，所用单抗须具有进行细胞导向所必需的抗原结合特异性；第二，复合物不仅要易于被靶细胞内吞，而且被携带的 DNA/siRNA 需要从内涵体中释放至细胞质中，对DNA 而言还要进入细胞核内，从而实现有效的基因转录和翻译。

    1 抗体作为载体携带 siRNA ......