王蓉，苗庆芳

    抗CD30抗体药物研究进展

    王蓉，苗庆芳

    100050 北京，中国医学科学院北京协和医学院医药生物技术研究所肿瘤室

    CD30 是肿瘤坏死因子受体超家族(tumor necrosis factor receptor superfamily，TNFRSF)成员之一，属于 I 型跨膜糖蛋白，过表达于霍奇金淋巴瘤(Hodgkin lymphoma，HL)和间变性大细胞淋巴瘤(anaplastic large cell lymphomas，ALCL)，低表达于非病理状态下活化的 T 细胞、B 细胞表面，而正常细胞不表达[1]。早期研究表明，CD30 参与细胞活化和分化，NF-κB 等信号的传导以及 T 细胞免疫激活等[2]。目前的研究证实 CD30 与细胞的增殖和死亡密切相关[3]，其胞内部分可与 TNFR 相关因子(TNFR associated factor，TRAF)家族多个成员相互作用，既能通过 JNK 和 p38 途径介导细胞的凋亡，又能通过 NF-κB 途径介导细胞的活化[4-5]。CD30 激活后其胞外部分很快被蛋白酶降解，形成可溶性的 sCD30。正常情况下人体血清中的 sCD30 含量很低，但在许多病理状态下，sCD30 水平会明显升高，可作为疾病诊断的指标。由于 sCD30 在 HL 和 ALCL 患者血清中的含量升高，因此可作为肿瘤标志物[6]。

    对于难治性和复发性 HL 和 ALCL 的治疗始终是个难题，但是近来靶向免疫治疗的出现为这些患者带来了新的希望。CD30 普遍表达于 HL 和 ALCL 细胞表面，可作为抗体靶向疗法的潜在靶点[7]。自从第一代抗 CD30 单克隆抗体出现以来，研究者就一直致力于抗 CD30 抗体的修饰，以促进其与效应细胞的结合并增强其活性，其中抗 CD30 的抗体药物偶联物(antibody-drug conjugates，ADCs)将发展成为最具希望的治疗策略。本文现针对靶向 CD30 抗体药物的研究进展予以综述。

    1 早期抗 CD30 抗体的研究

    自 1997 年 FDA 批准第一个单克隆抗体药物利妥昔单抗(rituximab)用于肿瘤治疗后，基于抗体的免疫治疗已经成为肿瘤治疗领域的关键策略。单克隆抗体药物可以有效地募集 NK 细胞、巨噬细胞、嗜中性粒细胞表面的 Fcγ 受体到靶细胞表面，然后通过抗体依赖的细胞介导的细胞毒作用(ADCC)、补体依赖的细胞毒作用(CDC)或抗体依赖的细胞介导的吞噬作用(ADCP)诱导细胞死亡[8] ......