安泰，徐瑜，陈博，郑鑫，林海龙

    天然免疫分子抗菌肽的作用机制和临床应用

    安泰，徐瑜，陈博，郑鑫，林海龙

    102209 北京，中粮营养健康研究院有限公司

    抗生素的发现被认为是医学史上最伟大的成就之一，在感染性疾病临床治疗中曾经给患者带来福音。但近年来，随着抗生素在各领域的滥用，细菌耐药已成为全球公共健康领域面临的严峻问题，因此人们一直试图通过新的手段或者可替代的药物来解决抗生素耐药性问题。“天然抗生素”抗菌肽(antimicrobial peptides，AMPs)被认为是先天免疫系统中非常重要的一类物质，它的发现与应用将为未来解决此问题提供潜在的可能。到目前为止，多达 5000 种抗菌肽已经被发现或合成[1]。天然的抗菌肽广泛分布在原核生物(如细菌)和真核生物(如原生动物、真菌、植物、昆虫和其他动物)中。对于动物来说，抗菌肽主要分布在暴露于接触病原体的组织和器官表面上，并且被认为是抵抗细菌、病毒和真菌的先天免疫反应的第一道防线[2-3]。基于以上特性，抗菌肽在医药和农业方面有着广阔的应用前景。本文结合国内外抗菌肽的最新研究进展，从抗菌肽的理化性质、抑菌和免疫机制以及临床研究等方面进行论述，为抗菌肽的研发和应用提供理论依据。

    1 理化性质及抑菌机制

    抗菌肽是由约 100 个氨基酸组成的小分子短肽，不同的氨基酸序列组成使抗菌肽呈现出特定的结构特征和不同的理化性质，形成一种低抗原活性的免疫防御机制。这类带正电荷极性和疏水性残基较多的两性短肽分子可以很好地与微生物膜表面磷脂进行非特异性相互作用[4-5]，这种短时间与微生物的相互作用可以使微生物快速死亡，并且耐药菌株的产生大大降低。按结构差异，抗菌肽可以分为三类：α-螺旋类(如天蚕素)、富含半胱氨酸类和 β-片层类(如防御素)。通常组氨酸、精氨酸、脯氨酸和色氨酸是抗菌肽中含量较高的几种氨基酸[6]。

    研究发现，抗菌肽对革兰阳性菌和革兰阴性菌具有很强的抑菌效应，并对真菌、原生动物以及具有包膜的人类免疫缺陷病毒和疱疹病毒也有防御作用[7]。其机制是通过特殊的理化性质破坏和渗透入细胞膜表面，达到杀死细菌的作用，其穿透膜表面的能力与抑菌能力是直接相关的。这些特殊的理化性质包括肽的二级结构、静电荷、两亲性、疏水性和肽的大小等[6-8]。抗菌肽对细胞膜表面的破坏主要通过磷脂双分子层形成孔道使细胞膜破裂，还有研究发现抗菌肽利用其与核酸和蛋白的结合能力与病原体胞内的特定靶点发生相互作用[9-10]。抗菌肽在体外试验中对微生物的最小抑菌浓度往往高于其在生理状态下的抑菌浓度 ......