王平章，马大龙

    ·综述·

    调节性T细胞免疫治疗策略

    王平章，马大龙

    调节性免疫细胞(regulatory immune cell)通常是指发挥免疫抑制作用的多种类型免疫细胞，其中目前公认最为重要的是FOXP3+调节性T细胞(Treg)[1]。鉴于FOXP3+Treg的发现及其在免疫系统中重要地位的确立，使得Treg的研究成为当今最活跃的领域之一，并掀起了其在转化医学研究中的热潮。根据发育来源，Treg可分为自然调节性Treg(natural Treg，nTreg)和诱导性或适应性Treg(induced/adaptive Treg，iTreg/aTreg)；前者直接由胸腺细胞经历阴性和阳性选择发育而来，后者在外周组织器官中由FOXP3-T细胞或CD45RA-FOXP3loT细胞在TGF-β等诱导下转化而来。现倾向于使用tTreg(thymus-derived Treg)和pTreg(peripherally-derivedTreg)称呼这两类调节性T细胞，而将iTreg仅用于描述体外诱导而来的FOXP3+Treg，以示与体内FOXP3+Treg相区别[2]。

    Treg作为维持免疫系统稳态的重要机制，其功能及数量的异常与肿瘤、自身免疫性疾病、炎症、移植排斥以及过敏性疾病等密切相关。围绕Treg的免疫治疗需要依据不同的病理类型分别对待并采取相应的免疫治疗策略。例如，打破机体的免疫抑制状态有利于提高抗肿瘤和抗感染免疫，而对于移植排斥、自身免疫性疾病、过敏等则需要重新构建机体对相关抗原的免疫耐受。本文就围绕Treg为靶点、Treg的过继转移治疗以及体内诱导Treg三方面的免疫治疗策略及存在问题作些介绍。

    1 Treg为靶点的肿瘤免疫治疗

    近年来，肿瘤的免疫治疗发展尤为迅猛。肿瘤的免疫治疗包括肿瘤疫苗(如肿瘤抗原疫苗、肿瘤细胞疫苗、DC疫苗等)，单克隆抗体(如anti-CD20、anti-HER-2/erbB2、anti-EGFR等)，细胞因子(如IFN-α、IL-2等)以及免疫效应细胞的过继转移疗法等，多为直接增强机体的免疫应答。Treg的发现为肿瘤免疫治疗开启了一个新的方向，即干扰机体的免疫抑制信号而间接增强机体抗肿瘤免疫能力。肿瘤组织中增高的Treg比例是肿瘤逃逸的机制之一。众多小鼠肿瘤模型已清晰显示出消除Treg可以增强抗肿瘤免疫，导致肿瘤消退；临床中也发现，乳腺癌、结直癌、食管癌、胃癌、肝癌、白血病、肺癌、淋巴瘤、黑色素瘤、卵巢癌、胰腺癌等患者外周血中出现更高频率的Treg细胞；且一些肿瘤组织(如卵巢癌、非小细胞肺癌)中FOXP3+Treg的浸润程度与预后不良呈正相关[3-4] ......