王霞，朱宁屿，姜威，司书毅

    抗结核药物靶点的研究进展

    王霞，朱宁屿，姜威，司书毅

    100050 北京，中国医学科学院北京协和医学院医药生物技术研究所国家新药(微生物)筛选实验室

    结核病(tuberculosis，TB)是由结核分枝杆菌(mycobacterium tuberculosis，MTB)引起的一种慢性致死性疾病，目前是全世界十大致死疾病之一[1]。近些年来，由于抗结核药物的大量使用，抗结核作用位点的突变，艾滋病和结核耐药菌株的出现等原因，抗结核治疗面临严峻挑战。据世界卫生组织估算，2016 年，全球有 1040 万人患有结核病，170 万人因该病死亡(包括 40 万艾滋病毒感染者)，有 60 万利福平耐药新发病例，其中有 49 万耐多药结核病患者[1]。耐多药结核病(MDR-TB)和广泛耐药结核病(XDR-TB)是控制和治疗结核病的重大挑战。然而，近几十年来仅有强生公司的新型结核分枝杆菌 ATP 合酶抑制剂贝达喹啉(bedaquiline)和日本大冢公司的德拉马尼(delamanid)两种抗结核药物被批准上市，而且目前已有耐药菌株出现及引起副作用的报道[2]。因此，寻找新的抗结核药物作用靶点，开发新型抗结核药物迫在眉睫。本文就近几年来有关抗结核药物靶点的研究作简要综述，旨在为研究新型抗结核药物以及发现潜在的新型抗结核药物靶点提供一些参考。

    1 与 DNA/RNA 合成有关的药物靶点

    1.1 DNA 回旋酶

    DNA 回旋酶由两个亚蛋白单元 A(GyrA)和 B(GyrB)以异源四聚体的形式存在，DNA 回旋酶在人体内不存在，但却是细菌生存的必需物质，抑制其作用将导致细菌死亡[3]。

    氧氟沙星、左氧氟沙星和莫西沙星等喹诺酮类抗结核药物主要作用于结核分枝杆菌 GyrA 蛋白，阻止 DNA 的复制和转录，从而杀死 MTB。但是，由于耐药性的出现，相继出现了一些以 GyrB 为靶点的药物，如苯并咪唑、尿素酶等[4]。Medapi 等[5]对已经报道的 GyrB 抑制剂进行结构优化，合成了 46 种新型喹啉衍生物。Locher 等[6]在最新研究中得到了一个 GyrB 抑制剂——VXc-486(图 1)，该化合物对临床分离的结核分枝杆菌敏感株和耐药株的 MIC 分别为 0.03 ~ 0.30 μg/ml 和 0.08 ~ 5.48 μg/ml，可以在低氧环境下杀死细胞内潜伏的 MTB。通过对 VXc-486 化学结构进行改造，发现磷酸化的 VXc-486 比其本身抑菌效果更好 ......