张澄，霍艳，黄瑛，高阳，侯田田，肖亚妮，汪巨峰

    间充质干细胞临床前安全性研究概况

    张澄，霍艳，黄瑛，高阳，侯田田，肖亚妮，汪巨峰

    100176 北京，中国食品药品检定研究院国家药物安全评价监测中心/药物非临床安全评价研究北京市重点实验室

    间充质干细胞(MSC)于 1974 年被第一次定义，而后在 20 世纪 90 年代得到推广[1]。2006 年，细胞疗法国际协会针对细胞表面阳性标志物为 MSC 建立了一个最低标准，即 CD90+、CD105+、CD73+、CD45–、CD34–、CD14–、CD79–、HLA–、DR–[2]。最初的临床试验中，MSC 主要是用于成骨不全[3]或黏多糖症的研究。近年来研究表明，MSC 也具备促血管生成、免疫调节、抗炎、营养支持等生物活性，这为其用于缺血性、炎性疾病等方面的治疗提供了可能性[4]。另外MSC 在实验中易于获得、可在体外大量扩增及有多系分化潜能的性质也表明其可成为组织工程的一个强有力工具[5]。

    1 治疗机制及研究进展

    临床前研究表明，MSC 一般通过自身分化、营养支持、免疫调节等机制发挥治疗作用[6]。间充质干细胞可由一系列组织分离得到，同时在一定条件下可分化成不同的祖细胞，如成骨细胞、软骨细胞、脂肪细胞以及造血支持基质细胞，这些细胞进一步可分化为心肌细胞、神经细胞等。同时，MSC 可通过自分泌或旁分泌途径释放细胞因子，这些活性物质可定向聚集于特定部位起到抑制细胞凋亡、纤维化，促进血管生成或缓解炎性反应等作用[7]。另外，MSC 在体内可通过免疫调节来调节机体的免疫系统，借此治疗一些炎性疾病。最新研究表明，干细胞可能并没有免疫豁免的机制，其可能是通过免疫逃逸机制来实现相关治疗作用的[8]。

    MSC 虽然在很多领域展现出极大潜力，但现今的研究仍面临很多挑战。临床试验虽然正在大力进行，但数据仍较为缺乏。临床前研究中，动物模型、干细胞来源、体外培养条件的优化选择目前都没有一个明确的规定。不同来源的人源干细胞分泌的细胞因子、分化方向也有很大差异。

    2 安全风险因素

    由于细胞自身生物学或实验操作等各种因素，干细胞在应用于临床或基础实验的过程中存在一定安全风险，主要可分为内源性风险、外源性风险及其他生物风险。

    内源性风险主要包括：①干细胞肿瘤形成相关风险。干细胞具有不断增殖、对凋亡诱导不敏感等与肿瘤细胞相似的生长调控机制。有研究表明，胚胎干细胞(ESC)和诱导多能干细胞(iPSC)可引发良性或恶性的畸胎瘤 ......