王洋，姜允嘉，成钟，赵晓宏，郭鹏，蔡大勇，谢勇

    ·论著·

    腺苷酸基琥珀酸活化AMPK抑制肝细胞内脂质蓄积的作用机制

    王洋，姜允嘉，成钟，赵晓宏，郭鹏，蔡大勇，谢勇

    100193 北京，中国医学科学院北京协和医学院药用植物研究所中草药物质基础与资源利用教育部重点实验室

    揭示腺苷酸基琥珀酸(盐)(S-AMP)的生物学新功能。

    以 AMP 活化蛋白激酶(AMPK)的天然底物 AMP 为参照，应用表面等离子共振研究 S-AMP 和 AMPK 的相互作用特征。分别构建脂质蓄积和糖蓄积的 HepG2 细胞模型，通过特定浓度的 S-AMP 和对照药物作用后测定 HepG2 细胞内甘油三酯浓度和葡萄糖浓度，研究 S-AMP 和 AMP 降脂和降糖的作用规律。用 Western blot 研究 S-AMP 作用 HepG2 细胞后提高 AMPK 磷酸化水平及其下游糖、脂质代谢通路中关键蛋白质的表达量变化规律，提出 S-AMP 的作用机制。最后利用饮食诱导的糖尿病和高血脂症金黄地鼠模型研究 S-AMP 促进糖脂代谢的药效。

    S-AMP 和 AMPK γ 亚基形成复合体后提高 AMPK 磷酸化水平，提高 AMPK 下游的甘油三酯脂肪酶和乙酰辅酶 A 羧化酶的表达量和磷酸化。促进葡萄糖分解的 PFKFB3(6-phosphofructo-2-kinase/fructose-2,6-biphosphatase 3 enzyme)蛋白和转化为糖原的蛋白质糖原合成酶的表达量没有明显变化，S-AMP 显示出的降脂活性高于同等浓度的洛伐他汀。

    发现了 S-AMP 降低脂质蓄积的作用机制。

    腺苷酸基琥珀酸(盐)； AMPK； 脂质蓄积； 作用机制

    腺苷酸基琥珀酸(盐)[adenylosuccinic acid (adenylosuccinate)，S-AMP]是嘌呤从头合成()通路中合成 AMP 的前体化合物[1]。S-AMP 具有促进胰岛素分泌，使2 型糖尿病患者胰岛 β 细胞恢复正常的功能[2]，可能具有治疗糖尿病、高血脂症等代谢综合征的应用前景。迄今为止对 S-AMP 的作用靶标和机制缺乏全面的了解。从分子结构来看，S-AMP 是 AMP 的结构类似物，可能具有活化 AMP 活化蛋白激酶(AMPK)实现提高糖代谢、脂代谢等功能[3]。前期研究中我们利用酶促动力学方法实现了 S-AMP 的小试合成[4]，保证了开展 S-AMP 作用机制研究的原料需求。此论文报道 S-AMP 靶向 AMPK 结合改善糖脂代谢的活性和作用机制研究结果 ......