刘琛楠，刘忆霜，肖春玲

    ·综述·

    天然产物来源的金属β-内酰胺酶抑制剂

    刘琛楠，刘忆霜，肖春玲

    100050 北京，中国医学科学院北京协和医学院医药生物技术研究所国家新药(微生物)筛选实验室

    近年来，随着包括耐万古霉素肠球菌、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、耐碳青霉烯肺炎克雷伯菌、耐碳青霉烯鲍曼不动杆菌、耐碳青霉烯铜绿假单胞菌、耐碳青霉烯类肠杆菌科细菌在内的多重耐药菌的出现和传播[1-12]，临床使用的抗生素逐渐对其失效，使得细菌耐药形势越发严峻。并且治疗这些耐药菌感染的抗生素研发进展缓慢，1970 年至今，仅有5 种新类型的抗生素上市，包括 2000 年上市的噁唑烷酮类药物利奈唑胺(linezolid)[13-14]、2003 年上市的环脂肽类药物达托霉素(daptomycin)[15-16]、2007 年上市的截断侧耳类药物瑞他帕林(retapamulin)[17]、2012 年上市的二芳基喹啉类药物贝达喹啉(bedaquiline)[18]和 2014 年上市的迪拉马尼(delamanid)[19-20]。对已有抗生素的改造是药物研发的另一种常用策略。例如，2018 年上市的 plazomicin[21]是西索米星(sisomicin)[22]的衍生物，在2016 年 12 月其临床 III 期结果达到了 FDA 设定的，对复杂性尿路感染患者临床试验中非劣效于美罗培南的试验目标，并且达到了欧洲药监局 EMA 对复杂性尿路感染和急性肾盂肾炎临床III期试验设定的优效试验终点。与西索米星相比，这类药物安全性更好，且可避免多种氨基糖苷类抗生素钝化酶对其进行修饰，但仍无法有效克服耐药菌已有的耐药性，plazomicin 对于部分耐药菌株的最低抑菌浓度(MIC)> 128 μg/ml。

    在新型抗耐药菌药物匮乏，且结构改造药物不能有效克服细菌已有耐药性的情况下，对能使已有抗生素恢复活性的抗生素增效剂的研究是抗耐药菌药物研发的另一有效途径，其中最为成功的是 β-内酰胺酶抑制剂。已上市的 β-内酰胺酶抑制剂有 3 种——克拉维酸、舒巴坦与他唑巴坦。该类增效剂与 β-内酰胺类抗生素的联合用药可以显著降低它们对大部分耐药革兰氏阳性菌和部分耐药革兰氏阴性菌的 MIC[23]。

    β-内酰胺类抗生素是临床上广泛使用的一类抗生素[24]，以化学结构含有 β-内酰胺核为标志，包括被称为“最后一道防线”的碳青霉烯类抗生素[25]，具有毒性低、适应证广的特点。然而，该类抗生素的长期使用使得其耐药情况越发严峻，其中 β-内酰胺酶的产生是细菌对其耐药的主要机制之一 ......