王萌，颜海燕，李玉环，于莲

    ·综述·

    靶向宿主的抗流感病毒药物研究进展

    王萌，颜海燕，李玉环，于莲

    154007 黑龙江，佳木斯大学药学院药剂室(王萌、于莲)；100050 北京，中国医学科学院北京协和医学院医药生物技术研究所抗感染药物研究北京市重点实验室(颜海燕、李玉环)

    流行性感冒，又称流感，是由流感病毒(influenza A virus，IAV)引起的急性呼吸道疾病，在全球范围内具有较高的发病率和死亡率。流感病毒导致季节性大流行和人畜共患疾病的暴发，给全球经济带来严重的损失并对世界范围内的公共卫生产生威胁。疫苗和抗病毒药物是预防和治疗流感病毒的主要手段，但因流感病毒易发生抗原漂移和抗原转换，疫苗防治效率低。目前临床上的抗病毒药物主要有：M2 离子通道抑制剂金刚烷胺和金刚乙胺；神经氨酸酶抑制剂扎那米韦、拉尼米韦及其成酯后的辛酸拉尼米韦、磷酸奥司他韦和帕拉米韦；RNA 聚合酶抑制剂法匹拉韦和处于临床试验阶段的匹莫地韦；CAP 依赖性核酸内切酶抑制剂巴洛沙韦[1]。这些直接抗病毒药物的反复使用加剧流感耐药株的产生。因此为克服抗病毒药物耐药问题，开发靶向宿主的抗病毒药物成为防治流感病毒的新策略。靶向宿主的抗病毒药物主要分为两类：一是抑制参与流感病毒复制的宿主蛋白；二是增强流感病毒复制相关的宿主限制因子。本文对靶向流感病毒进入、复制和释放过程所需宿主蛋白、细胞因子和信号通路的抗流感病毒药物进行综述(图 1)。

    1 靶向流感病毒进入阶段的宿主靶点及抗流感病毒抑制剂

    流感通过病毒膜蛋白血凝素(heamagglutinin，HA)识别细胞表面的唾液酸受体附着在宿主细胞上，由宿主蛋白酶水解 HA，启动内吞作用进入宿主细胞。唾液酸是一个九碳单糖，家族中最常出现的成员是 N-乙酰神经氨酸，到目前为止已报道约 80 种唾液酸衍生物[2]，主要位于细胞膜表面，在调节流感病毒的附着和进入中起着重要作用。DAS181(fludase)是一种宿主靶向的重组唾液酸酶融合蛋白，对多种 IAV 毒株具有良好的抑制作用[3]。其作用是除去呼吸道上皮细胞表面唾液酸，防止流感病毒附着，目前正处于流感治疗II期临床试验阶段[4]。

    图 1 参与流感病毒复制的宿主靶点及抗病毒药物

    II 型跨膜丝氨酸蛋白酶(type II transmembrane serine proteases ......